雙特異性GRPR-Antagonistic Anti-PSMA/GRPR異二聚體在前列腺癌PET和SPECT診斷中的應用
Bogdan Mitran1, Zohreh Varasteh1,2, Ayman Abouzayed1, Sara S. Rinne1, Emmi Puuvuori1, Maria De Rosa1,3, Mats Larhed1,4, Vladimir Tolmachev5, Anna Orlova1,4, Ulrika Rosenstr?m1
1Department of Medicinal Chemistry, Uppsala University, 751 23 Uppsala, Sweden
2Department of Nuclear Medicine, Klinikum rechts der Isar der TUM, 81675 Munich, German
3Drug Discovery Unit, Ri.MED Foundation, 90133 Palermo, Italy
4Science for Life Laboratory, Department of Medicinal Chemistry, Uppsala University, 751 23 Uppsala, Sweden
5Department of Immunology, Genetics and Pathology, Uppsala University, 751 23 Uppsala, Sweden
https://doi.org/10.3390/cancers11091371
摘要
直到最近，前列腺癌（PCa）的診斷是基于測量血液中前列腺特異性抗原（PSA）的濃度、活檢材料的病理檢查、使用18F-氟脫氧葡萄糖（FDG）或11C醋酸鹽對代謝活動進行正電子發射斷層掃描（PET）成像，放射性標記膽堿的增殖活性。蛙皮素激動劑類似物也被提出用于胃泌素釋放肽受體（GRPR）表達的顯像，但由于其強烈的生理作用，其臨床應用受到限制。
以小分子量前列腺特異性膜抗原（PSMA）為靶向的尿素衍生物的研制是PCa診斷的一大突破，然而盡管取得了明顯的成功，但由于其成像的敏感性，PCa病變的成像仍需進一步提高。
另一個與PCa診斷成像相關的靶點是GRPR，它在PCa早期表達。鎵-68標記的GRPR拮抗劑RM2已用于多個臨床研究，結果令人滿意。
在這項研究中，Mitran等人報道了一種新的PSMA/GRPR靶向異源二聚體的合成，該異源二聚體包括一個Glu-Ureido-PSMA結合部分和GRPR拮抗劑RM26，該拮抗劑通過含有谷氨酸的NOTA螯合劑偶聯。本研究的目的是在臨床前評估鎵和銦標記的異二聚體與PSMA和GRPR的結合特性、細胞處理、體內靶向性和生物分布以及成像特性。
nanoScan PET/MRI 3T 和nanoScan SPECT/CT的掃描結果
對于小動物成像，作者使用 nanoScan PET/MRI 3T 和 nanoScan SPECT/CT 來跟蹤雙特異性異二聚體分子 Glu-Urea-Glu-Aoc-Lys(NOTA)-(PEG)6 的生物分布-RM26，用銦 111 和鎵 68 標記。
在注射后 1、3 和 24 小時使用 nanoScan SPECT/CT 對攜帶注射了 111In-6（400 kBq，100 pmol/小鼠）的 PC3-PIP 異種移植物的小鼠進行全身 SPECT/CT 掃描。此外，三只小鼠共同注射了未標記的 PSMA-617 (1.5 nmol)、未標記的 NOTA-PEG6-RM26 (1.5 nmol) 或兩者的組合，并在注射后 1 小時成像。 CT掃描在以下參數下采集：50 keV、670 μA、480 個投影和 5 分鐘采集時間。SPECT 掃描使用111In 能量窗（154 keV–188 keV；221 keV–270 keV）、256 × 256 矩陣和30分鐘采集時間進行。使用 Nucline 2.03 軟件重建CT原始數據。使用Tera-Tomo?3D SPECT重建SPECT原始數據。
在注射后1小時使用nanoScan PET/MRI 3T 對注射了68Ga-6（1.8 MBq，100 pmol/小鼠）的小鼠進行 PET/CT 掃描。為了評估體內特異性，將未標記的PSMA-617 (1.5 nmol) 和未標記的 NOTA-PEG6-RM26 (1.5 nmol) 的組合共同注射給一只小鼠。使用相同的床位在PET采集后立即使用 nanoScan SPECT/CT 進行CT采集。PET掃描進行了30分鐘。使用Tera-Tomo? 3D 重建引擎將PET數據重建為靜態圖像。CT數據使用濾波器反投影重建。使用 Nucline 2.03 軟件融合和分析PET和CT文件。
圖 4. 顯示了體內研究的主要結果。 (A) 靜脈注射 68Ga-6 和 111In-6 后 PC3-PIP 異種移植小鼠（PSMA 陽性/GRPR 陽性）的顯微正電子發射斷層掃描 (microPET)/CT 和 (B) microSPECT/CT MIP 圖像。 被阻斷的動物被共同注射 PSMA-617 以阻斷 PSMA 和 RM26 以阻斷 GRPR，或兩者同時注射。
l 用microPET/CT對68Ga-6（1h pi）和microSPECT/CT對111In-6（1、3和24 h pi）的PC3-PIP腫瘤成像證實了體外生物分布數據。腫瘤在所有時間點均清晰可見，而在健康器官中僅在腎臟觀察到微弱的活性積聚。與離體測量結果一致，盡管腫瘤的活性被迅速清除，但成像對比度隨著時間的延長而提高，達3h pi。與68Ga-6相比，111In-6獲得的優越成像對比度也與生物分布數據一致。聯合注射過量的PSMA-和GRPR靶向單體后的小鼠成像證實了離體生物分布模式：在PSMA阻斷的情況下，腫瘤中的活性攝取部分減少，但腎臟中的活性攝取增加。
l MicroPET/CT和microSPECT/CT掃描證實了生物分布數據，表明68Ga-NOTA-DUPA-RM26和111In-NOTA-DUPA-RM26是給藥后不久進行PCa中GRPR和PSMA表達成像的合適候選。
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