膽管癌（CCA）是第二常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，5年生存率僅為5%-15%，且發(fā)病率與死亡率持續(xù)上升。盡管在分子腫瘤學領域取得了進展，但膽管癌的預后仍然很差，這凸顯了開發(fā)全新治療靶點的迫切需求。

2025年7月31日，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院會同湖北省肝膽胰疾病重點實驗室、國家衛(wèi)生健康委器官移植重點實驗室團隊，共同在期刊Gut發(fā)表論文“Targeting Aurora kinase B regulates cholesterol metabolism and enhances chemoimmunotherapy in cholangiocarcinoma”，通過CRISPR/Cas9敲除篩選，發(fā)現(xiàn)Aurora激酶B（AURKB）在CCA中高表達且具有強依賴性。作者在CCA來源類器官（PDO）模型中驗證后發(fā)現(xiàn)，AURKB通過增強腫瘤內(nèi)游離膽固醇的生成促進CCA的進展，而敲除AURKB能夠顯著改善CCA免疫微環(huán)境、增強T細胞抗腫瘤活性，相關抑制劑AZD1152與吉西他濱的聯(lián)合使用更是顯示出顯著的協(xié)同效應，能夠顯著增強膽管癌對化療和免疫治療的敏感性。總之，本文使用類器官平臺揭示了AURKB在CCA中的依賴性與治療潛力，為臨床轉(zhuǎn)化提供了實驗和模型依據(jù)。

圖：AURKB是CCA的特異性依賴基因，其高表達提示預后不良

為了驗證AURKB在膽管癌中的作用，在常規(guī)細胞系之外，團隊還從多位膽管癌患者的腫瘤組織中分別構建了類器官模型（PDOs）。這些類器官保留了患者特異性以及原代腫瘤的分子及結(jié)構特性，在含有EGF、FGF、R-spondin1等生長因子的專用培養(yǎng)基中擴增，是理想的體外實驗平臺。團隊隨后在包括PDOs在內(nèi)的多種平臺上進行了AURKB敲除或抑制實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，典型的高AURKB表達的PDOs與體內(nèi)小鼠模型均出現(xiàn)顯著的生長抑制。該結(jié)果凸顯了AURKB在類器官體系中對CCA生長的關鍵依賴性。

不過，需要注意的是，由于患者分子背景不同，部分PDOs的AURKB表達接近正常水平，因此未收到敲除實驗的影響，該結(jié)果也提示，AURKB靶向治療需要先對患者進行分子分型（如IHC或RNA測序判斷AURKB表達水平）來篩選適用人群。

圖：PDOs和體內(nèi)實驗共同確認，AURKB在膽管癌的進展中起著不可或缺的作用

接下來，RNA-seq和靶向脂質(zhì)組學揭示，AURKB的缺失顯著下調(diào)膽固醇代謝通路，導致膽固醇酯水平及總膽固醇含量減少。這一效應依賴于AURKB的激酶活性。與此一致的是，臨床CCA組織的膽固醇水平高于鄰近正常組織，且與AURKB表達正相關。

圖：AURKB 通過 NCEH1 增加腫瘤內(nèi)的膽固醇水平

在PDO培養(yǎng)體系中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，AURKB缺失導致膽固醇減少，從而抑制細胞增殖。而外源性膽固醇補充可繞過AURKB通路，部分逆轉(zhuǎn)AURKB缺失導致的生長抑制。相比2D細胞系，PDO更能保留患者腫瘤在膽固醇積累和代謝通路上的原始特征，驗證了AURKB–膽固醇軸在原發(fā)性組織中的生物學意義，再次證明AURKB主要通過促進游離膽固醇生成驅(qū)動CCA進展 。

圖：AURKB通過增強腫瘤內(nèi)膽固醇的生成來促進CCA的進展

研究團隊還發(fā)現(xiàn)，AURKB的缺失能夠顯著改善膽管癌的免疫微環(huán)境。scRNA-Seq分析顯示，AURKB缺失的膽管癌模型中T細胞（尤其CD8?）比例增加，且這些T細胞表現(xiàn)出更強的細胞毒性功能和更低的耗竭水平。這一效應可以通過膽固醇補充來逆轉(zhuǎn)。

以上結(jié)果進一步證實，AURKB通過膽固醇依賴性途徑調(diào)節(jié)T細胞功能、介導免疫機制，具有成為臨床靶點的可行性。

圖：AURKB 通過增加腫瘤中的游離膽固醇來破壞 CCA 的抗腫瘤免疫微環(huán)境

圖：靶向AURKB可增強CCA治療中對化學免疫療法的敏感性

圖：服用辛伐他汀可抑制膽管癌進展并增強化學免疫療法的效果

本文中，患者來源類器官（PDOs）的使用確保了對靶點AURKB的高保真性。PDO保留了CCA組織特有的膽固醇代謝特征，使得代謝-表型關聯(lián)實驗更貼近生理條件，因此不僅為揭示CCA關鍵驅(qū)動基因提供了更可靠的平臺，也為代謝機制和聯(lián)合用藥的研究奠定了高度生理相關的模型基礎，凸顯了類器官這一新型技術在新藥篩選和方案優(yōu)化中的應用前景。