在許多物種中都有觀察到初次生育的雌性動物和有生育經(jīng)驗的雌性動物在哺育子代時具有差異，其中一個明顯的差異是第一次生育的雌性動物母性行為弱于有生育經(jīng)歷的雌性動物[1-3]。先前的研究表明，孕期雌二醇和黃體酮等激素對母性行為的發(fā)生至關(guān)重要[4-5]。雖然已經(jīng)確定這些激素可調(diào)控母性行為，但這些孕激素如何介導(dǎo)母性行為相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路尚不清楚。
最近，英國Francis Crick研究所Johannes Kohl實驗室在Science發(fā)表了題為Hormone-mediated neural remodeling orchestrates parenting onset during pregnancy的研究工作，揭示了孕期激素通過重塑內(nèi)側(cè)視前區(qū)(medial preoptic area,MPOA)甘丙肽能(Galanin)神經(jīng)元調(diào)控母性行為的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制[6]。
研究者們首先通過觀察孕期及卵巢切除的母鼠銜幼崽回巢的潛伏時間衡量小鼠的母性行為（圖1A-C）。行為學(xué)結(jié)果表明潛伏期隨孕期進(jìn)程的增加逐漸縮短，卵巢切除則完全阻斷了孕期促進(jìn)母性行為的現(xiàn)象（圖1D-F）。這些試驗結(jié)果表明孕期母性行為的增加依賴于雌性激素。
小鼠腦內(nèi)與母性行為密切相關(guān)的腦區(qū)是內(nèi)側(cè)視前區(qū)（MPOA），主要的雌激素受體為Estrogen Receptor 1（Esr1）和Progesterone receptor（PR）。于是研究者們又分別向Esr1-loxp小鼠與PR-loxp小鼠MPOA區(qū)注射了AAV-CreGFP分別敲除MPOA的Esr1和PR（圖2I），結(jié)果顯示敲除Esr1和PR都會使孕期母性行為的增加消失（圖2J-L）。
先前的研究表明，MPOA區(qū)Galanin+神經(jīng)元參與調(diào)控母性行為，于是研究者們進(jìn)一步通過Gal-Flp::Esr1 loxp動物與Gal-Flp::PR loxp動物結(jié)合AAV-fDIO-CreGFP病毒特異性敲除了MPOA ?Gal的Esr1受體和PR受體（圖2M）。結(jié)果顯示敲除MPOA ?Gal神經(jīng)元的Esr1和PR都會使孕期母性行為的增加消失（圖2N-P），這進(jìn)一步證明了MPOA ?Gal在孕期母性行為增加過程中的重要作用。
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圖1. 孕期母性行為變化依賴于雌性激素
圖2. MPOA ?Gal神經(jīng)元在孕期母性行為增加中起重要作用
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那MPOA ?Gal神經(jīng)元在孕期具體是如何調(diào)控母性行為的呢？研究者們進(jìn)一步進(jìn)行了探索。首先他們對野生型雌鼠孕期MPOA ?Gal神經(jīng)元電生理特性進(jìn)行了記錄。研究結(jié)果顯示，孕晚期雌鼠MPOA腦區(qū)Galanin神經(jīng)元基礎(chǔ)放電頻率和靜息膜電位低于對照雌鼠（圖3B-D），且孕晚期雌鼠MPOA區(qū)樹突棘數(shù)量顯著增多（圖3J）。而對于特異性敲除了Esr1和PR受體的雌鼠（通過向Gal-Flp::Esr1 loxp以及Gal-Flp::PR loxp動物腦內(nèi)注射AAV-fDIO-creGFP病毒），敲除Esr1可特異性阻斷孕期引起的MPOA ?Gal神經(jīng)元靜息現(xiàn)象（圖3C-E），但不會影響樹突棘的密度（圖3J）；敲除PR受體則可特異性阻斷懷孕引起的興奮性輸入增強(qiáng)以及樹突棘增多的現(xiàn)象（圖3C、G、J）。這些結(jié)果暗示雌二醇調(diào)控膜電位和MPOA ?Gal神經(jīng)元興奮性，而孕酮調(diào)控了興奮性輸入。
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圖3. 雌激素會重塑MPOA ?Gal神經(jīng)元特性
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此外，研究人員還向Gal-Cre動物的MPOA注射了AAV-DIO-GCaMP7s，并通過光纖鈣成像技術(shù)對MPOA ?Gal神經(jīng)元進(jìn)行了觀察（圖4A-C）。鈣成像的結(jié)果顯示孕晚期MPOA可檢測到的神經(jīng)元數(shù)量明顯減少（圖4D），但在孕晚期雌鼠銜回幼崽和嗅幼崽的過程中，MPOA ?Gal神經(jīng)元呈現(xiàn)出激活的狀態(tài)（圖4F-J）。這些數(shù)據(jù)表明懷孕可使MPOA ?Gal神經(jīng)元對幼崽刺激更加敏感。
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圖4. 懷孕引起MPOA ?Gal神經(jīng)元重塑
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總之，在這項研究中，該團(tuán)隊探索了懷孕通過雌二醇和黃體酮這兩類激素引起動物母性行為增加及其重塑MPOA相關(guān)神經(jīng)環(huán)路背后的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，即發(fā)現(xiàn)了雌二醇在抑制MPOA ?Gal神經(jīng)元的同時還會增加其興奮性；黃體酮通過促進(jìn)樹突棘的形成重塑神經(jīng)環(huán)路的現(xiàn)象。
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參考文獻(xiàn)…
[1] P. J. Brunton, J. A. Russell, The expectant brain: adapting for motherhood.Nat. Rev. Neurosci. 9, 11–25(2008).
[2] E.N.Makarova, E. D.Kochubei, N.M. Bazhan, Neurosci. Behav. Physiol.40, 263–267 (2010).
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[4] M. Numan, L. J. Young, Horm. Behav. 77, 98–112 (2016).
[5] M. Numan, B. Woodside, Behav. Neurosci. 124, 715–741 (2010).
[6] Ammari et al., Science 382, 76–81 (2023)