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心臟（heart）是動物循環系統中的主要器官，主要功能是推動血液流動，向器官、組織提供充足的血流量，以供應氧和各種營養物質，并帶走代謝的終產物，使細胞維持正常的代謝和功能；心臟另有內分泌功能，其分泌的肽類激素可起到調節血壓、尿量及人體內水平衡的作用。許多先天性和獲得性心臟病的發病機制與心臟的遺傳和分子程序的變化密切相關，對于這類心臟疾病的治療，基于病毒載體的基因療法具有很大的治療前景。

心臟結構

重組腺相關病毒載體（recombinant Adeno-associated virus, rAAV）是表達基因序列的理想載體，具有血清型種類多樣、免疫原性低、長期穩定表達基因、宿主范圍廣等優勢，在基因功能研究和基因治療遞送載體中占據主導地位。

1、AAV血清型選擇

AAV血清型種類多樣，由于AAV衣殼蛋白結構不同，使其具有不同的組織親嗜性。AAV1、AAV6、AAV8、AAV9等血清型被報道可以高效轉導動物心臟，其中AAV9血清型被認為在小鼠心臟基因遞送具有更強的優勢；AAV6對體外分離培養的心肌細胞的轉導效率更高。研究者可根據實驗目的、實驗設計去選擇合適的病毒載體。

不同血清型感染對心臟轉導效率比較（頸靜脈注射1周齡小鼠，4周表達結果，PMID: 20703310）

感染效果圖


和元生物測試AAV9血清型尾靜脈注射感染心臟結果

心臟主要由心肌細胞（cardiomyocytes, CM）組成，理想的心臟基因療法載體需要高效轉導心肌細胞，心肌也是橫紋肌的一種。MyoAAV1A血清型可以通過系統注射途徑實現高效、特異轉導橫紋肌。

和元生物測試MyoAAV1A血清型尾靜脈注射感染橫紋肌（心肌切片結果）

和元生物可提供AAV1-9、MyoAAV1A等幾十種AAV血清型病毒包裝服務。

2、啟動子選擇

心臟中的主要細胞類型為心肌細胞（cardiomyocytes, CM），此外還包括成纖維細胞(fibroblasts, FB)，內皮細胞(endothelial cells, EC)，周細胞(pericytes, PC)，免疫細胞( immune），脂肪細胞(adipocytes, Adip)和神經元(neuronal cells, NC)等。因此，在心臟基因遞送時高效特異地靶向心肌細胞尤為重要，目前，對于心肌細胞的特異性感染可以借助心肌細胞特異性啟動子—cTnT（肌鈣蛋白，cardiac troponin T）實現。

和元生物重磅推出AAV-Heart系統，可以通過尾靜脈注射高效特異靶向心臟

靶向心臟的基因遞送方式包括心肌定點注射、靜脈注射、冠狀動脈注射、皮下注射等，目前針對小鼠心臟基因遞送常用的注射方式主要為心肌定點注射和尾靜脈注射。

幾種常見注射方式比較

表中注射用量為成年小鼠注射劑量。

基于rAAV載體的心臟基因遞送方式（PMID: 21792180）。(a) 靜脈注射（Systemic venous delivery）；(b)冠狀動脈注射（coronary delivery）；(c)心肌定點注射（Intramyocardial delivery）

4、應用案例

借助rAAV載體攜帶cTnT啟動子通過尾靜脈注射可特異性感染心肌細胞，揭示了LPA3介導的LPA信號通路對早期心肌細胞增殖調控的作用機制。（詳情請點擊中國醫學科學院阜外醫院胡盛壽院士/陳曦教授團隊揭示LPA3介導的溶血磷脂酸信號通路促進小鼠出生后心臟再生）

借助rAAV-DIO載體配合Col1a2-CreERT鼠通過頸靜脈注射可感染心臟成纖維細胞，實現對心臟病的機制研究。

參考文獻

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[10] DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2797-4