干擾素基因刺激蛋白（STING）是啟動免疫反應的重要DNA傳感機制，在啟動針對病原體和腫瘤的免疫反應中發揮了重要作用。然而目前針對STING信號通路的療法在臨床實驗中預后較差。激活STING通路既可能導致腫瘤抑制，也可能導致免疫治療抵抗，這一雙重作用背后的機制目前尚不明確。近日，來自復旦大學附屬華山醫院的劉杰教授團隊在Cancer Cell(IF=48.8)上發表了題為“Targeting tumor monocyte-intrinsic PD-L1 by rewiring STING signaling and enhancing STING agonist therapy”的文章，揭示了STING信號通路誘導了PD-L1hi腫瘤單核細胞以控制其對STING激動劑療法的抗性的原理，并提出了一種通過抑制腫瘤單核細胞內源PD-L1以調控STING信號下游通路來增強抗腫瘤免疫的潛在聯合治療策略（華盈生物為該研究提供了信號通路磷酸化抗體芯片檢測服務）。
為了闡明腫瘤細胞PD-L1在STING激活過程中的作用，作者構建了PD-L1基因（cd274）敲除小鼠，并使用STING激動劑DMXAA注射小鼠腫瘤，發現STING激活可使小鼠腫瘤預后改善，且在PD-L1敲除后，STING激活的抗腫瘤效果更強（圖1A）。DMXAA處理也顯著增加了CD45+免疫細胞中PD-L1的表達（圖1B），且PD-L1+髓系細胞中腫瘤單核細胞的占比最高（圖1C），表明STING激活導致了PD-L1+腫瘤單核細胞的增加。將腫瘤單核細胞/外周血單核細胞與CD8+T細胞共培養，發現腫瘤單核細胞顯著抑制其增殖（圖1D），表明了其免疫抑制功能。作者發現，WT單核細胞經STING激活后注射小鼠可使小鼠腫瘤尺寸增加，而PD-L1 KO的單核細胞激活后注射使得小鼠腫瘤尺寸減少（圖1E），證明單核細胞的PD-L1能夠一定程度上導致STING激動劑的療效抵抗。
轉錄組數據表明STING激活后，腫瘤單核細胞的TLR2和TNF受體基因顯著高表達（圖2A），而TLR2可啟動關鍵免疫反應。作者利用TLR2激動劑Pam3CSK4預處理小鼠，體內的髓系細胞、腫瘤單核細胞的PD-L1也顯著減少（圖2B、C），且能夠減緩腫瘤生長，減緩效果類似于PD-L1 KO（圖2D），這很可能是切實可行（代替PD-L1敲除）的STING激活聯合治療方案。為了探究其機制，作者對DMXAA/Pam3處理后的腫瘤單核細胞進行轉錄組分析，發現其干擾素反應和JAK-STAT通路受到抑制（圖2E），為了探究信號通路中效應蛋白的磷酸化情況，作者借助華盈生物信號通路磷酸化抗體芯片檢測服務，發現處理后JAK-STAT通路的磷酸化水平降低，而NF-κB通路磷酸化水平增加（圖2F）。STING激活募集了TRAF和IKKβ等以激活NF-κB，在TRAF6 KO之后，Pam3處理并不能減少PD-L1（圖2G）。綜上，TLR2激活促進了TRAF6-STING復合物組裝，這使得STING激活的下游通路發生重編程（NF-κB激活，而非傳統研究表明的使PD-L1升高的IFN-I通路激活），這使得PD-L1水平的升高減緩。
在動物模型中，作者發現，與單一療法或DMXAA/anti-PD-L1聯用相比，DMXAA/Pam3CSK4的抗腫瘤效果顯著更強，小鼠生存能力顯著增加（圖3A、B）。作者使用單細胞測序描繪腫瘤內免疫細胞的轉錄圖譜，發現雙重激動后，腫瘤單核細胞PD-L1轉錄本水平顯著下降（圖3C），且CD8+ T細胞的活化、遷移水平增加，衰竭、死亡水平降低（圖3D），這表明TME受到聯合治療的重塑，抗腫瘤免疫能力增加。作者采用人黑色素瘤細胞接種人源化免疫活性小鼠中，發現聯合療法在人源化小鼠中同樣表現出有效的抗腫瘤效果（圖3E），并增加了CD8+ T細胞的百分比（圖3F），這表明聯合治療協同增強了攜帶人黑色素瘤的人源化小鼠的抗腫瘤能力。
圖3 STING激動劑與TLR2激動劑協同增強抗腫瘤功能
總結與討論
這篇研究揭示了 STING 激動劑在腫瘤治療中療效受限的關鍵機制：STING 激活誘導腫瘤單核細胞高表達細胞內源 PD-L1，形成免疫抑制微環境，抑制 CD8? T 細胞功能并促進腫瘤進展。研究發現 TLR2 激動劑預處理可通過促進 STING 與 TRAF6 結合，改變STING 信號通路激活的下游通路，抑制PD-L1 表達，同時增強 NF-κB 介導的促炎反應。聯合 STING 與 TLR2 激動劑的治療策略在小鼠模型中顯著抑制腫瘤生長，并在人源化小鼠模型中驗證了其有效性，為克服 STING 治療耐藥性提供了新策略。
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相關文獻
Song H, Chen L, Pan X, et al.Targeting tumor monocyte-intrinsic PD-L1 by rewiring STING signaling and enhancing STING agonist therapy. Cancer Cell. 2025;43(3):503-518.e10.