M2型腫瘤相關巨噬細胞（TAM）通過分泌免疫抑制因子促進腫瘤進展、化療抵抗和免疫逃逸。目前TAM清除或阻斷其招募的臨床效果有限，需尋找選擇性抑制M2極化的靶點。前期研究表明了胃癌細胞可以通過外泌體調控巨噬細胞M2極化，但是其機制并不明確。近期，蘭州大學第二醫院焦作義教授團隊在《J Exp Clin Cancer Res》（IF:11.4）上發表題為“Gastric cancer-derived exosomal let-7 g-5p mediated by SERPINE1 promotes macrophage M2 polarization and gastric cancer progression”的研究論文，篩選和驗證了胃癌（GC）中同時驅動腫瘤惡性表型和M2極化的關鍵基因SERPINE1，揭示了SERPINE1通過腫瘤來源外泌體let-7g-5p調控M2極化的分子機制。（華盈生物為該研究提供了信號通路磷酸化抗體芯片檢測服務，助力研究團隊發現了SERPINE1調控let-7g-5p轉錄的上游信號分子網絡）。
| 主要發現
1.篩選與GC進展和M2極化相關的基因
TCGA和GEO數據庫，以及GC組織轉錄組測序分析發現了SERPINE1高表達與M2巨噬細胞浸潤相關。同時SERPINE1高表達與TNM分期、淋巴結轉移具有顯著相關性。預后分析表明了SERPINE1高表達與GC患者總生存期縮短顯著相關。臨床樣本驗證了SERPINE1在腫瘤組織比癌旁表達更高。單細胞測序數據表明了SERPINE1主要在腫瘤細胞中表達，并且免疫熒光驗證了SERPINE1和CD163組織共定位，提示了SERPINE1表達的腫瘤細胞與CD163+ TAM細胞具有重要的互作關系。
SERPINE1的篩選與臨床相關性
2.功能驗證SERPINE1促進GC進展
體外實驗表明了腫瘤細胞中敲低SERPINE1可以抑制GC細胞增殖，過表達SERPINE1增強GC細胞的侵襲和遷移能力。體內裸鼠移植實驗表明了SERPINE1敲低顯著抑制腫瘤生長。
SERPINE1促進GC進展
3.SERPINE1通過外泌體let-7g-5p誘導M2極化
體外共培養實驗表明了SERPINE1過表達的腫瘤細胞促進M2極化，而GW4869（外泌體抑制劑）可以阻斷SERPINE1過表達誘導的M2極化。流式分析也表明了SERPINE1過表達的腫瘤細胞來源外泌體可以增加CD68+CD206+巨噬細胞比例。
小RNA測序分析發現了SERPINE1敲低導致腫瘤來源的外泌體中let-7g-5p顯著下調。let-7g-5p靶基因預測和機制解析表明了let-7g-5p直接抑制SOCS7表達，解除SOCS7對STAT3磷酸化的抑制，從而激活STAT3。磷酸化STAT3（p-STAT3）核轉位驅動M2基因（Arg1、CD206）的表達，促進M2極化。
腫瘤細胞SERPINE1通過外泌體let-7g-5p誘導M2極化
4.SERPINE1通過JAK2/STAT3通路調控let-7g-5p
借助磷酸化抗體芯片篩選信號通路和效應蛋白（華盈生物提供此檢測服務），研究團隊揭示了腫瘤細胞中SERPINE1調控let-7g-5p的分子機制。磷酸化抗體芯片揭示了SERPINE1敲低導致34種磷酸化蛋白顯著下調，尤其是JAK-STAT通路中的STAT3、JAK2、STAT1等核心分子磷酸化水平降低。結合數據庫預測的107個靶向let-7g-5p的轉錄因子，篩選出與磷酸化蛋白重疊的STAT3、STAT1、JUN。其中STAT3為核心調控因子，其磷酸化水平與let-7g-5p表達呈正相關。ChIP-qPCR和雙熒光素酶實驗驗證了STAT3直接結合let-7g-5p啟動子，STAT3過表達增強let-7g-5p啟動子活性。功能實驗表明了SERPINE1敲低顯著抑制JAK2（Tyr1007）和STAT3（Tyr705）磷酸化。Fedratinib（JAK抑制劑）逆轉SERPINE1過表達誘導的STAT3活化和外泌體let-7g-5p上調。
SERPINE1通過JAK2/STAT3通路調控let-7g-5p
| 總結與討論
本研究揭示了SERPINE1驅動GC進展的兩條途徑：促進腫瘤細胞增殖和侵襲，促進巨噬細胞的M2極化。首次揭示了SERPINE1通過激活JAK2/STAT3通路促進外泌體let-7g-5p的分泌，后者抑制巨噬細胞SOCS7表達，解除對STAT3的抑制，驅動M2極化和GC進展。該研究提示了SERPINE1可作為預后標志物，靶向其介導的外泌體傳遞或STAT3活化可能增強免疫治療效果。
| 相關文獻
Ye Z, Yi J, Jiang X, Shi W, Xu H, Cao H, Qin L, Liu L, Wang T, Ma Z, Jiao Z. Gastric cancer-derived exosomal let-7 g-5p mediated by SERPINE1 promotes macrophage M2 polarization and gastric cancer progression.J Exp Clin Cancer Res. 2025;44(1):2.