食管鱗狀細胞癌（ESCC）是中國高發的惡性腫瘤之一，占全球食管癌病例的半數以上，其5年生存率僅為15-25%。傳統化療因凋亡抵抗（apoptosis resistance）導致療效有限，亟需開發新策略。約10-15%的ESCC患者存在FGFR2擴增或過表達，其激活促進細胞增殖、存活和轉移，與不良預后相關。盡管FGFR抑制劑（如AZD4547）在臨床試驗中顯示療效，但其作用機制長期被認為主要通過誘導凋亡，然而部分研究提示可能存在非凋亡性死亡途徑，具體機制不明。近期，分子腫瘤學國家重點實驗室的詹啟敏院士、宋詠梅研究員、張維敏研究員合作在《Nature Communications》上發表了題為“Harnessing the FGFR2/NF2/YAP signaling-dependent necroptosis to develop an FGFR2/IL-8 dual blockade therapeutic strategy”的論文。該研究系統闡明了FGFR2抑制劑通過NF2-YAP-MST1軸誘導壞死性凋亡的機制，并揭示了IL-8/PD-L1介導的免疫逃逸。聯合FGFR2抑制劑與免疫檢查點阻斷劑的策略為ESCC治療提供了新方向，具有重要臨床轉化價值。（華盈生物為該研究提供了細胞因子檢測服務，助力研究團隊發現了壞死性凋亡通過IL-8上調PD-L1的表達，介導免疫逃逸）。
| 主要發現
1.FGFR2抑制劑通過RIP1/MLKL依賴性壞死性凋亡抑制ESCC
研究者通過篩選發現了FGFR2是一個和壞死性凋亡有關的新靶點。FGFR抑制劑AZD4547可以顯著抑制ESCC細胞增殖，誘導細胞膜破裂、線粒體腫脹等壞死性凋亡特征。壞死性凋亡是一種受調控的壞死形式，依賴于RIP1/RIP3-MLKL信號軸。研究者發現了RIP1/MLKL抑制劑（Nec-1、NSA）可以逆轉AZD4547的細胞毒性，說明了FGFR抑制劑誘導壞死性凋亡依賴于RIP1/MLKL信號軸。然而研究者發現了RIP3在多數ESCC細胞中低表達，且敲除RIP3不影響FGFR2抑制的壞死性凋亡，表明RIP3是非必需的。
2.發現MST1（STK4）作為壞死性凋亡通路的新組分
為了解釋在RIP3低表達的細胞中FGFR2抑制劑誘導壞死性凋亡的新機制，研究者尋找了僅和RIP1/MLKL互作，而不和RIP3產生互作的蛋白。結果鑒定了和凋亡有關的MST1（STK4）蛋白。研究者驗證了MST1與RIP1/MLKL可以形成復合物，磷酸化MLKL的Thr216位點，促進膜易位。并且MST1的激酶活性不依賴caspase切割，且其與RIP1/MLKL的相互作用獨立于RIP3。在RIP3缺失的細胞中，MST1敲低顯著抑制壞死性凋亡，提示其替代RIP3的功能。
3. FGFR2-NF2-YAP信號軸調控壞死性凋亡
因為MST1是Hippo通路的關鍵蛋白，研究者發現了FGFR2抑制劑可以下調Hippo通路的NF2、MST1、LATS1/2蛋白，促進YAP的核轉位，從而促進YAP核內結合TEAD4，上調RIP1和MLKL的轉錄，放大壞死性凋亡。進一步的研究揭示了FGFR2可以直接結合NF2，抑制NF2的泛素化降解。FGFR2抑制劑可以破壞FGFR2和NF2的結合，從而促進NF2泛素化降解，激活Hippo通路。
4.壞死性凋亡誘導免疫抑制微環境
因為壞死性凋亡會觸發炎癥反應，研究者首先通過轉錄組測序證實了FGFR2抑制劑處理的腫瘤細胞富集炎癥相關通路。細胞因子檢測發現了FGFR2抑制劑處理的腫瘤細胞顯著上調IL-8。IL-8已經被報道可以促進PD-L1的表達，研究者也證實了壞死性凋亡的細胞釋放的IL-8會通過受體CXCR1/2增加腫瘤細胞的PD-L1表達，促進免疫逃逸。
5.聯合治療的協同效應
動物模型驗證了FGFR2抑制劑AZD4547聯合PD-L1抗體（Atezolizumab）或CXCR1/2抑制劑（Reparixin）顯著抑制腫瘤生長。聯合治療顯著降低了增殖標志物Ki67的表達，增加了CD3+ T細胞浸潤，逆轉免疫抑制。
| 總結與討論
該研究通過多維度解析FGFR2抑制誘導壞死性凋亡的分子機制，首次揭示了FGFR2-NF2-YAP信號軸、MST1介導的非經典壞死通路。該研究揭示了壞死性凋亡的“雙刃劍”效應（殺傷腫瘤但誘導PD-L1），提出了FGFR2/IL-8或FGFR2/PD-L1雙重阻斷策略，為開發聯合靶向療法奠定了科學基礎。
| 相關文獻
Chen D, Zhao Z, Hong R, Yang D, Gong Y, Wu Q, Wang Y, Cao Y, Chen J, Tai Y, Liu H, Li J, Fan J, Zhang W, Song Y, Zhan Q.Harnessing the FGFR2/NF2/YAP signaling-dependent necroptosis to develop an FGFR2/IL-8 dual blockade therapeutic strategy.Nat Commun. 2025;16(1):4128.