多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡女性常見的內分泌疾病，影響全球6-20%的女性，臨床表現為高雄激素血癥、排卵障礙和代謝異常。近年研究發現，晝夜節律紊亂（如熬夜、倒班）與PCOS發病密切相關，但具體機制不明。近期，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院生殖醫學科陳子江院士/杜艷芝團隊在MedComm(IF:10.7)上發表了題為“Hypomethylation-Triggered SERPINE1 (Serpin Family E Member 1) Exacerbates Polycystic Ovary Syndrome with Hyperandrogenism Induced by Circadian Disruption”的論文。研究通過表觀遺傳學視角，首次揭示SERPINE1基因低甲基化是連接晝夜節律紊亂與高雄激素血癥的關鍵分子開關，為PCOS的診斷和治療提供了新靶點。
該研究發現了SERPINE 1在晝夜節律紊亂誘導的高雄激素血癥中的作用及其作為PCOS的基于甲基化的診斷生物標志物的潛力。藥理學抑制SERPINE 1成為高雄激素性PCOS的一種有前途的治療策略。（華盈生物為該研究提供了PEX100磷酸化抗體芯片檢測服務，助力研究者發現了PI3K/ATK信號通路在SERPINE 1水平升高引起的芳香化酶下調中起關鍵作用）
| 主要發現
1.動物模型構建：持續黑暗暴露誘導PCOS表型
研究者通過構建連續黑暗暴露的大鼠模型模擬晝夜節律紊亂，系統觀察了8周內PCOS表型的動態發展。他們將6周齡雌鼠分為正常光暗周期組和持續黑暗組，在不同時間點（0/2/4/6/8周）取樣分析，發現黑暗組隨時間推移逐漸出現典型PCOS特征：第6周起睪酮水平顯著升高且持續增長，伴隨LH升高而FSH不變導致的LH/FSH比值失衡，同時出現不規則發情周期、多囊卵巢形態及代謝異常，但卵巢質量和體重無顯著變化。這些結果表明，晝夜節律紊亂通過時間依賴性的表觀遺傳調控機制，分階段誘發高雄激素血癥和生殖內分泌紊亂。
持續黑暗暴露誘導PCOS表型
2.甲基化測序和轉錄組分析鎖定關鍵基因SERPINE1
研究者采用Agilent SureSelectXT MC-seq技術對大鼠卵巢顆粒細胞（0-8周，5個時間點）進行靶向甲基化測序，系統解析持續黑暗暴露誘導的表觀遺傳動態變化。研究發現：1）全基因組甲基化總體穩定但存在局部動態變化，第6周出現顯著差異（DMS增加3.5倍）；2）啟動子區呈現特征性甲基化模式（TSS上游1kb顯著低甲基化）；3）STEM分析鑒定出隨時間漸進性低甲基化的基因模塊，富集于免疫炎癥和PI3K/AKT代謝通路；4）第6周關鍵時間點的RNA-seq揭示378個差異基因，與甲基化變化協同調控脂代謝和神經通路。該研究首次繪制了晝夜節律紊亂誘導PCOS的表觀遺傳時序圖譜，鎖定第6周為關鍵調控窗口期。最后通過整合分析揭示了低甲基化會導致Serpine1基因的高表達，從而產生高雄激素血癥。
聯合應用多組學分析鎖定關鍵基因SERPINE1
3. SERPINE1通過PI3K/AKT通路抑制芳香化酶活性
借助PEX100磷酸化抗體芯片篩選信號通路和效應蛋白（華盈生物提供此檢測服務），研究團隊揭示了SERPINE1通過抑制PI3K/AKT通路下調CYP19A1，導致雄激素積累。研究者利用PEX100磷酸化抗體芯片分析了KGN細胞TPX處理0和15 min時信號通路蛋白的變化，發現差異磷酸化蛋白主要富集于AKT、Ras和MAPK通路。通過PPI網絡分析和功能富集，研究者發現了AKT1是主要的互作網絡節點蛋白，且PI3K/AKT通路相關蛋白數量最多，KEGG分析也證實該通路顯著富集。Western blot進一步驗證TPX處理15 min時AKT磷酸化水平顯著升高，而長時間72 h抑制劑處理顯示p-AKT先升高后降低的動態變化。這些結果共同表明，SERPINE1通過激活PI3K/AKT信號通路，進而抑制芳香化酶（CYP19A1）的表達和活性，從而調控雄激素代謝。
SERPINE1通過PI3K/AKT通路抑制芳香化酶活性
4.SERPINE1抑制劑改善大鼠的高雄激素血癥表型
研究者評估了SERPINE1抑制劑TPX對高雄激素血癥的治療潛力。在PCOS大鼠模型中，低劑量TPX（2 mg/kg）能有效改善排卵障礙，減少腔前卵泡、增加黃體形成，并恢復正常的發情周期和睪酮水平，同時降低SERPINE1表達并輕微提升雌激素。在持續黑暗誘導的高雄激素模型中，TPX同樣降低了SERPINE1和雄激素水平，并逆轉了LH升高和糖代謝異常。值得注意的是，TPX的療效呈現劑量依賴性（2 mg/kg優于20 mg/kg），且對兩種不同病因（DHEA和晝夜節律紊亂）的高雄激素血癥均有效，表明SERPINE1通過調控雄激素代謝在PCOS發病機制中起關鍵作用，其抑制劑具有治療潛力。
SERPINE1抑制劑改善大鼠的高雄激素血癥、卵巢多囊樣變和糖代謝異常
| 總結與討論
這篇文獻探討了多囊卵巢綜合征（PCOS）中SERPINE1在高雄激素血癥中的作用及其表觀遺傳調控機制。作者通過DNA甲基化測序和RNA測序分析，發現持續黑暗暴露的大鼠卵巢顆粒細胞中SERPINE1啟動子區域顯著低甲基化，導致其表達上調，進而通過抑制CYP19A1（芳香酶）的表達和活性，阻礙雄激素向雌激素的轉化，最終引發高雄激素血癥。實驗中，作者使用了PEX100磷酸化抗體芯片，快速分析了SERPINE1抑制劑TPX處理后的信號通路變化，發現了驗PI3K/AKT通路在SERPINE1介導的芳香酶抑制中的核心作用。PEX100芯片的高通量特性為研究提供了便捷，幫助作者快速鎖定關鍵信號通路，為后續機制研究奠定了基礎。
| 華盈生物提供多通路和單通路多種類型的芯片檢測服務
| 相關文獻
Geng X, Chu W, Li S, Zhou X, Wang D, Zhai J, Sun Y, Chen ZJ, Du Y.Hypomethylation-Triggered SERPINE1 (Serpin Family E Member 1) Exacerbates Polycystic Ovary Syndrome with Hyperandrogenism Induced by Circadian Disruption.MedComm . 2025;6(7):e70270.