鐵死亡（Ferroptosis ）是一種鐵依賴性的，區別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式。鐵死亡實質是膜脂修復酶失效，細胞內脂質氧化物代謝障礙，在鐵離子催化作用下，造成膜脂上活性氧自由基(ROS)堆積，使細胞內氧化還原失衡，誘導細胞死亡。
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鐵死亡最初是在研究體外培養的腫瘤細胞中合成的小分子的細胞毒性作用而發現的[1]。這些小分子通過靶向胱氨酸攝取、谷胱甘肽(GSH) 合成、鐵負載、谷胱甘肽過氧化物酶-4 (GPX4) 活性和鐵死亡抑制蛋白-1 (FSP1) 人工誘導鐵死亡[2]。越來越多的證據表明鐵死亡可能與多種病理情況有關，包括急性腎損傷、組織缺血再灌注損傷、神經變性和癌癥。然而這些條件下的自然鐵死亡誘導機制仍然未知。
近期，來自密歇根大學醫學院鄒偉平團隊在Cancer Cell 雜志發表題為“CD8+ T cells and fatty acids orchestrate tumor ferroptosis and immunity via ACSL4”的研究型文章，該文章發現T細胞衍生的干擾素 (IFN)γ與花生四烯酸(AA)結合可誘導腫瘤鐵死亡[3]。
研究人員探索了IFNγ協同花生四烯酸誘導腫瘤細胞鐵死亡的機制。酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4(ACSL4)將花生四烯酸激活為花生四烯酰輔酶A，后者被酯化為磷脂，外源性花生四烯酸可增強RSL3誘導的鐵死亡。之前研究發現單獨使用花生四烯酸不能直接引發腫瘤細胞鐵死亡，而ACSL4是花生四烯酸協同IFNγ誘導腫瘤細胞發生鐵死亡的關鍵酶。IFNγ通常由活化的T細胞和NK細胞產生，IFNγ與腫瘤微環境中發現的一種脂肪酸花生四烯酸結合，激活ACSL4，改變腫瘤細胞脂質模式，誘發腫瘤細胞鐵死亡。IFNγ與花生四烯酸的組合直接引發人和小鼠腫瘤細胞的鐵死亡，并作為CD8+T細胞介導的腫瘤殺傷的一種作用模式。
這項研究表明將γ干擾素與花生四烯酸結合起來，可以激活ACSL4，改變腫瘤細胞的脂質模式，并天然地誘導腫瘤細胞鐵死亡。依賴于ACSL4的腫瘤鐵死亡是殺傷性T細胞的一種作用模式，靶向ACSL4使癌癥對免疫治療敏感，是一種潛在的抗癌方法。
參考文獻：
[1] Dixon, S.J., Winter, G.E., et al. Human haploid cell genetics reveals roles for lipid metabolism genes in nonapoptotic cell death. ACS Chem.Biol. 2015 10, 1604–1609.
[2] Doll, S., Freitas, F.P., Shah, R., et al.. FSP1is a glutathione-independent ferroptosis suppressor. Nature.2019 575, 693.
[3] Peng Liao, Weimin Wang, et al. CD8 + T cells and fatty acids orchestrate tumor ferroptosis and immunity via ACSL4.Cancer Cell.2022 Feb 15;S1535-6108(22)00036-8.doi: 10.1016/j.ccell.2022.02.003