肺是人體最重要的呼吸器官，承載著呼吸調(diào)節(jié)、免疫、肺循環(huán)等多種重要的功能。在肺組織的日常生理或病理活動中，肺組織逐漸聚集了自身的微生物菌群，即肺微生物組（lung microbiome）。長久以來，人們一直明確肺部感染和吸煙是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病，如多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS，一種由T細胞介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病）的危險因素，但對肺如何參與其中的研究并不多。
2022年2月23日，德國University of G?ttingen醫(yī)學(xué)中心的Alexander Flügel教授和Francesca Odoardi教授領(lǐng)導(dǎo)的團隊在《Nature》發(fā)表了他們關(guān)于肺微生物組與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的最新研究：“The lung microbiome regulates brain autoimmunity”，他們發(fā)現(xiàn)肺微生物組能調(diào)節(jié)腦中小膠質(zhì)細胞的活性，改變大鼠肺微生物組會改變其MS的易感性。該項研究用實驗數(shù)據(jù)驗證了“肺-腦軸”的存在，肺微生物組能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫反應(yīng)，進而影響其對自身免疫性疾病發(fā)展的敏感性。
作者首先研究肺微生物群對自身免疫反應(yīng)的影響是否來自肺本身，為此，他們建立了實驗性肺自身免疫性腦脊髓炎大鼠模型（lung experimental autoimmune encephalomyelitis (lung EAE)），同時通過新霉素氣管灌注來操控肺微生物組，進而觀察自身免疫疾病的進程。
圖1 實驗性肺自身免疫性腦脊髓炎大鼠模型的建立
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結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新霉素處理的大鼠EAE被顯著抑制（圖2b），為了排除新霉素外溢可能產(chǎn)生的非特異性影響，作者檢測了腸道菌群變化，發(fā)現(xiàn)氣管內(nèi)灌注新霉素并不會影響腸道菌群（圖2c）。
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圖2 肺微生物組的變化對中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫的影響
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上述實驗驗證了肺微生物組的變化能夠影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫反應(yīng)，那么這一變化是如何發(fā)生的？其中，T細胞起到什么作用？作者發(fā)現(xiàn)，新霉素組處理雖然能夠抑制EAE的發(fā)生，但并沒有改變肺T細胞的激活，表明抗生素沒有直接影響肺部的T細胞。然而，熒光標(biāo)記MBP-T細胞的實驗顯示MBP-T細胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤明顯降低。
圖3 新霉素處理肺微生物組后中樞神經(jīng)系統(tǒng)T細胞浸潤降低
由于作者并未發(fā)現(xiàn)新霉素帶來的T細胞浸潤降低會改變血腦屏障的狀態(tài)，因此作者猜測這種變化源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部。
他們發(fā)現(xiàn)，新霉素帶來的肺微生物組變化能夠顯著改變腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞的免疫反應(yīng)。與對照組相比，給予新霉素的大鼠小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的細胞因子更少，激活標(biāo)志物水平更低。此外，經(jīng)新霉素處理的大鼠小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)向I型干擾素激活狀態(tài)，從而導(dǎo)致EAE中的保護作用。那么，肺微生物組如何影響了腦中小膠質(zhì)細胞的狀態(tài)？
作者最后借助菌群分析，發(fā)現(xiàn)新霉素處理后，革蘭氏陰性菌擬桿菌門的豐度增加了2.5倍，其中幾種厭氧菌增幅最大。同時，新霉素處理后的肺細菌脂多糖（lipopolysaccharide (LPS)）含量顯著增加。進一步的研究表明，LPS在抑制EAE的過程中起到關(guān)鍵作用，而如果鞘內(nèi)注射LPS則能更強地抑制EAE的發(fā)生。
圖4 肺LPS影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病
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至此，作者為我們描述了一個清晰的肺-腦軸調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病的通路，肺微生物組的變化帶來LPS的變化，進而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細胞的活化狀態(tài)，改變腦的免疫環(huán)境，影響疾病。
圖5 肺-腦軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫
在文章的最后，我們能夠看到多臟器聯(lián)合研究的大致思路，過去幾年內(nèi)，肺-腦軸、腸-腦軸等大量熱點研究不斷涌現(xiàn)，為我們更好地理解生理和疾病、開發(fā)新的藥物帶來新的視角。未來，基于肺-腦軸的理念，如果要更深入地研究肺和腦的關(guān)系，我們需要更多的研究工具進行基因?qū)用娴恼{(diào)控。
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參考文獻：
1.Leon Hosang, Roger Cugota Canals, et al. The lung microbiome regulates brain autoimmunity.
2.Nature.2022 Mar;603(7899):138-144.doi: 10.1038/s41586-022-04427-4.
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