Theodore S. Nowicki博士是加州大學洛杉磯分校大衛(wèi)·格芬醫(yī)學院兒科血液學、腫瘤學、微生物學、免疫學和分子遺傳學系助理教授，重點研究基于T細胞的癌癥免疫治療。
讓細胞療法更好地為更多人服務
細胞療法的重要性與日俱增，特別是對于其他方法都治療失敗的頑固性癌癥患者。CAR-T細胞療法對其中許多患者有效，甚至可以治愈；研究人員正在尋求擴大治療影響，以惠及更多患者，并降低常見不良反應的發(fā)生率。
“通常而言，我實驗室的研究重點是應答者與非應答者的區(qū)別，以及是否經(jīng)歷毒性反應的患者的區(qū)別，”兒科血液學家/腫瘤學家和免疫學家Theodore Nowicki博士說。他在加州大學洛杉磯分校大衛(wèi)·格芬醫(yī)學院的CAR-T和TCR-T細胞療法研究中結合了這些學科。“我們研究了臨床樣本和臨床隊列，也研究體外模型和動物模型，試圖了解各組之間的差異，希望將更多非應答者轉化為應答者，并降低毒性。”
分析CAR-T患者神經(jīng)毒性的原因
Nowicki博士團隊最近十分關注免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），這是一種常見的、有時致命的CAR-T并發(fā)癥。ICANS的臨床癥狀與低磷血癥非常相似，低磷血癥是由于對磷的代謝需求激增而耗盡血液中的水平而引起的，這種癥狀在敗血癥或再喂養(yǎng)綜合癥患者中十分常見。
為了探索這種聯(lián)系，他的團隊開始了一系列體外實驗，以證明是CAR-T細胞與其靶抗原的結合導致細胞外的磷消耗。研究人員使用IsoSpark對單細胞細胞因子分泌進行檢測，以將其與實際進行效應物代謝的細胞相關聯(lián)。Nowicki說：“這使我們能夠快速而有力地對CAR-T細胞的抗原依賴效應物代謝進行分類。”
基于此機制證據(jù)，研究人員對接受CAR-T細胞治療的患者進行了回顧性分析，并發(fā)現(xiàn)了血清磷水平的下降與ICANS的發(fā)病和嚴重程度的關聯(lián)性。該研究成果已在《Cancer Immunology Research》（影響因子：12.02）上發(fā)表。
Nowicki說：“我們下一步將著手弄清其作用原理，這具有深遠意義。”CAR-T細胞不良事件如細胞因子釋放綜合征可以用生物制劑治療，但ICANS一直是一個挑戰(zhàn)。“如果我們可以證明，僅僅通過補充磷就能減輕甚至預防神經(jīng)系統(tǒng)毒性，那么這將是一個非常簡單的解決方案。”
PhenomeX單細胞細胞因子分泌分析
“在單個細胞層面觀察CAR-T細胞產(chǎn)生的細胞因子，并對如此多樣的數(shù)據(jù)進行分類，這使得我們能夠用一種更全面的方法來對這些CAR-T細胞的所有細胞動力學功能性進行分類。”Nowicki補充道，“我們也可以用單個細胞因子測定法進行分析，但顯然你可能會錯失很多信息。”
Nowicki對IsoSpark相當熟悉，并在建造實驗室時配置了一臺。“我們希望打造一個真正專注于T細胞生物學和細胞治療的實驗室。IsoSpark在很多項目中都起著重要作用，”他表示到， “這使我們能夠非常快速地分析大量樣本。此外，在單細胞水平上進行分析也非常重要，因為在其他分析中，如果只檢測存在于細胞外的培養(yǎng)基中的細胞因子，你可能會錯過很多信息。”
充分利用臨床樣本
單細胞蛋白組學對Nowicki實驗室的工作越來越重要，包括正在進行的TCR-T細胞試驗，以及比較應答者和非應答者的臨床樣本。“臨床樣本非常有限而珍貴，一旦損失就很難再獲得。”Nowicki說，“能夠從單個樣本中盡可能多地獲取數(shù)據(jù)是一件非常重要的事情。有些信息只有在查看單個細胞層面的數(shù)據(jù)時才能捕捉到，如果僅查看群組數(shù)據(jù)，則會錯失它們。”
下一步?
Nowicki正考慮將更多的研究工具用于未來的實驗，包括PhenomeX正在開發(fā)的解決方案Duomic，以拓展其實驗室在蛋白層面結合轉錄組和功能蛋白組研究信號網(wǎng)絡的能力。
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