引言
? ? ? ?記憶的形成涉及將情景特征結合成一個整體表征，情景記憶是在特定時空情景中發生的各種事件的集合，由多種感知覺特征組成，使用這些情景特征的部分組合會出現記憶的回憶。目前，情景記憶及其組成特點之間關系的神經基礎還不清楚。雖然大量研究已證明一段完整記憶的再喚醒依賴于海馬腦區CA3→CA1神經環路的編碼，但目前尚不清楚完整情景記憶中特征性的“記憶碎片”存儲在大腦哪些區域，對于這些特征線索如何驅動記憶再喚醒的神經生物學機制也不清楚。
? ? ? ?為了深入了解這些問題，2022年7月13日洛克菲勒大學Priyamvada Rajasethupathy教授作為通訊作者在《Nature》在線發表文章“Prefrontal feature representations drive memory recall”，研究人員開發了一項行為任務，在該任務中，小鼠利用特征來回憶相關的情景記憶。當小鼠完成這項任務時，在海馬進行縱向成像，并鑒定出整體情景而不是單個特征的強烈表征。為了識別為海馬體提供特征輸入的假定大腦區域，在行為期間對海馬進行成像并抑制皮層。結果發現雖然抑制內嗅皮層導致海馬廣泛沉默，但抑制前額前扣帶回導致情景神經元的高度特異性沉默，以及基于特征的回憶缺陷。隨后，作者又開發了一種在行為過程中同時成像前扣帶回和海馬的方法，從而揭示了前扣帶回特征強烈的群體水平表征在訓練過程中是滯后于海馬情景表征的，但在回憶過程中通過動態重組引導和靶向海馬情景神經元群的招募。綜上所述，本文提供了第一個關于情景特征在大腦中表征的位置，它們是如何出現的，以及它們如何訪問長程情節表征來驅動記憶回憶的機制性見解。
結果
01
海馬CA1腦區編碼整體的情景記憶
? ? ? ?研究人員首先利用“虛擬現實”（VR）技術設計一個無盡的走廊，并將小鼠頭部固定在這個“無盡走廊”中反復體驗三種隨機出現的情景，每一種情景都由不同的特征線索（聽覺A、視覺V、嗅覺O和觸覺T）組成，在記憶訓練過程中將這三種情景分別與小鼠的獎賞性、中性和厭惡性記憶相關聯。隨后將情景中的全部（AVOT）或部分（OT/AT/AOT）特征用于小鼠的記憶檢索任務，結果發現情景中的全部或部分特征均可使小鼠成功提取出與之相關聯的情景記憶，并且這種情景記憶的獲得依賴于海馬腦區。
? ? ? ?接著研究人員使用GRIN透鏡在體鈣成像并結合雙光子技術在小鼠記憶訓練和檢索任務中對背側海馬CA1區進行動態觀察，結果發現在訓練過程中對情景具有選擇性反應的海馬CA1神經元群體，在記憶檢索特征線索出現時并沒有強烈的反應。這說明海馬腦區編碼并儲存的只是整體的情景記憶，而不是特征性記憶。
圖1. 海馬CA1腦區編碼整體的情景記憶
02
前扣帶回（AC）皮層編碼特征性記憶的檢索
? ? ? ?通過病毒載體示蹤技術發現投射到背側海馬CA1的兩大腦區分別是前扣帶回（AC）皮層和外側內嗅皮層（LEC）。通過光遺傳手段抑制AC或LEC腦區，發現抑制LEC腦區可致CA1腦區神經元的廣泛抑制，而抑制AC腦區則可選擇性的抑制CA1腦區中與情景記憶特征相關的神經元，說明特征性記憶的檢索依賴于AC腦區，而不是LEC腦區。
? ? ? ?為了確認AC是否確實編碼了特征線索的記憶信息，研究人員通過縱向雙光子成像技術在小鼠記憶訓練和檢索過程中對AC腦區進行連續成像，觀察發現在訓練階段AC神經元表現出顯著的情景選擇性的激活，而在記憶檢索階段AC腦區在特征選擇性的時候被顯著激活，而不是整體的情景選擇性。
圖2. AC編碼特征性記憶的檢索
03
AC的特征表征和CA1的情景表征的動態互作促進記憶檢索
? ? ? ?為了研究在記憶檢索過程中AC的特征線索如何激活并與海馬所編碼的整體記憶相互作用，研究人員開發了一種雙GRIN透鏡，結合雙光子成像技術可實現同時對AC和CA1腦區的神經元活性的動態成像。
? ? ? ?研究發現在訓練階段，CA1腦區中編碼情景記憶的神經元激活先于AC腦區，并進一步促進AC中編碼特征的神經元的激活。而在記憶檢索階段則是AC中編碼特征的神經元先激活，隨后促進CA1中編碼整體情景記憶的神經元激活，說明在記憶檢索過程中存在自上而下的AC→CA1神經元群間的動態互作。
圖3. AC特征表征和CA1情景表征的動態互作促進記憶檢索
結論
? ? ? ?本文研究人員運用雙GRIN透鏡對記憶的不同階段不同腦區的神經元同時進行成像，結合光遺傳學技術對編碼記憶的神經元群進行操控，發現AC腦區中的神經元群可編碼情景記憶中的具體特征信息，這些特征表征在記憶獲得階段滯后于海馬的情景表征，但經過動態重組后在記憶檢索階段會先于海馬的情景表征而出現。本文揭示了一條動態的海馬—皮層通路在記憶獲得和記憶檢索階段互作作用，為記憶相關疾病（如阿爾茨海默病）的臨床治療提供了新的方向。
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