繼ADC、核藥后，研發(fā)的風(fēng)吹到了TCE藥物。T細(xì)胞重定向雙抗（T cell engager，TCE）能同時(shí)結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原和T細(xì)胞表面CD3分子，通過(guò)將T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞橋聯(lián)而激活T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，該療法已成功應(yīng)用于多種血液腫瘤的治療。在自身免疫疾病領(lǐng)域，它也是一種創(chuàng)新的治療性抗體，它可以將T細(xì)胞招募到病變部位，從而殺傷那些過(guò)度活躍的自身免疫細(xì)胞。隨著雙抗市場(chǎng)規(guī)模的擴(kuò)張，CD3藥物呈現(xiàn)蓬勃發(fā)展的趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)外300多家公司涉足其中，也出現(xiàn)了多家BD重磅交易。8月9日默沙東以13億美元引進(jìn)同潤(rùn)生物的CD3/CD19雙抗CN201, 9月4日Vignette Bio 以超 6 億美元引進(jìn)岸邁生物的 CD3/BCMA 雙抗 EMB-06，11月17日康諾亞BCMA/CD3雙抗CM336授權(quán)出海，達(dá)6.26億美元。除了主要針對(duì)血液瘤的重磅交易，CD3-TCE在自免疾病中的潛力也逐步被臨床研究證實(shí)。2024年4月《Nature Medicine》發(fā)表了一項(xiàng)初步研究，安進(jìn)的CD3/CD19雙抗藥物Blinatumonomab在多藥耐藥性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中顯示出積極成果[1]。2024年9月，醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布的臨床研究顯示強(qiáng)生的CD3/BCMA雙抗Teclistamab在重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中展示出了顯著療效[2]。
CD3靶點(diǎn)蛋白
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Cat No. |
Product name |
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C578 |
Human CD3E (C-6His) |
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CP19 |
Human CD3E (C-Fc) |
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C00E |
Human CD3E (C-mFc) |
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CY33 |
Human CD3E (C-Fc-Avi) |
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CW07 |
Cynomolgus CD3E (C-Fc) |
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C01S |
Human CD3D&CD3E Heterodimer (C-6His) |
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C03Y |
Human CD3D&CD3E Heterodimer (C-Fc-Flag&C-Fc-6His) |
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C33F |
Human CD3D&CD3E Heterodimer V2 (C-6His) |
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C09K |
Cynomolgus CD3D&CD3E Heterodimer (C-Fc-Flag&C-Fc-6His) |
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C08G |
Human CD3E&CD3G Heterodimer (C-Fc-6His&C-Fc-Flag) |
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C577 |
Human CD3D (C-6His) |
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CS63 |
Cynomolgus CD3d (C-6His) |
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CB97 |
Cynomolgus CD3d (C-Fc) |
熱門雙/多抗靶點(diǎn)蛋白
相關(guān)動(dòng)物造模蛋白
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在雙抗的布局中，CD3是當(dāng)之無(wú)愧的“核心靶標(biāo)”，除去CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA等經(jīng)典搭配，更多的靶點(diǎn)搭配正在研發(fā)中。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，目前CD3相關(guān)在研藥物共計(jì)417種，其中409抗體藥物中多抗占比為378種，333種為雙抗。截至目前，CD3靶點(diǎn)共有12種批準(zhǔn)上市藥物，10種藥物為雙抗。
表1 CD3-TCE上市藥物匯總（來(lái)源：藥渡）
CD3是一種多聚體蛋白復(fù)合物，包含epsilon (ε)、gamma (γ)、delta (δ)和zeta (ζ)4種多肽鏈，CD3ε、CD3δ、CD3γ和CD3ζ分別由CD3E、CD3D、CD3G和CD247基因編碼。由此組成三種不同的亞單位：CD3δε、CD3γε和CD3ζπ二聚體。CD3ε、CDδ和CD3γ的胞質(zhì)尾部各包含一個(gè)免疫受體酪氨酸基激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM )， CD3ζ的胞質(zhì)尾部包含三個(gè)ITAM，因此一個(gè)CD3復(fù)合物包含10個(gè)ITAM，對(duì)抗原結(jié)合十分敏感。
圖2 CD3結(jié)構(gòu)示意圖[3]
CD3亞單位與T細(xì)胞受體的α和β鏈結(jié)合后組成完整的TCR–CD3復(fù)合物作為一個(gè)完整的功能單位發(fā)揮作用：提供啟動(dòng)T細(xì)胞激活的“第一信號(hào)”，并決定免疫反應(yīng)的特異性。TCR賦予結(jié)合特異性，同時(shí)CD3亞單位促進(jìn)T細(xì)胞活化所必需的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。TCRαβ識(shí)別免疫突觸上抗原呈遞細(xì)胞上的pMHC復(fù)合物，位于CD3細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的ITAM結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，該結(jié)構(gòu)域被Src家族激酶磷酸化。級(jí)聯(lián)反應(yīng)最終導(dǎo)致第二信使（Ca2+、二酰甘油（DAG）和IP3）的產(chǎn)生和Ras的激活，這些介質(zhì)通過(guò)NF-κB、AP-1和NFAT導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄的上調(diào)，觸發(fā)T細(xì)胞的激活。所有CD3亞單位和TCR鏈的跨膜區(qū)通過(guò)帶相反電荷的氨基酸殘基之間的互補(bǔ)靜電相互作用而彼此緊密結(jié)合。這種互補(bǔ)的靜電組織使每個(gè)TCR/CD3亞單位的跨膜螺旋相互纏繞，將TCR/CD3復(fù)合物牢固地束縛在細(xì)胞膜中，并使其作為單一、獨(dú)立的功能單位在脂質(zhì)雙層內(nèi)移動(dòng)。CD3作為T細(xì)胞免疫應(yīng)答的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)，通過(guò)干預(yù)CD3靶點(diǎn)，對(duì)T細(xì)胞的活化程度和免疫反應(yīng)的強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)節(jié)，在免疫疾病治療和腫瘤免疫療法中具有重要意義。
圖3 TCR結(jié)構(gòu)與T細(xì)胞活化途徑[4]
CD3靶點(diǎn)因其特殊的結(jié)構(gòu)功能，雖然伴隨著細(xì)胞因子風(fēng)暴(CRS)、效率低、治療耐藥性低等局限及挑戰(zhàn)，依舊是國(guó)內(nèi)外抗體研發(fā)布局的重點(diǎn)。各藥企正在積極探索突破，伴隨著大量CD3藥物的臨床研發(fā)，期待更多的CD3藥物可以成為“治療之光”登陸市場(chǎng)。
近岸蛋白提供系列CD3靶點(diǎn)抗原及種類豐富的腫瘤靶點(diǎn)，適用于雙/多抗藥物開發(fā)。另外，CD3-TCE通過(guò)調(diào)控T細(xì)胞活性和免疫耐受機(jī)制，在多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病中也有積極作用。
近岸蛋白現(xiàn)提供MOG蛋白，可用于實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE)動(dòng)物建模，助力相關(guān)CD3-TCE的藥物藥效評(píng)價(jià)。同時(shí)，近岸蛋白提供經(jīng)過(guò)ELISA/BLI驗(yàn)證的參照抗體，可用于抗體藥物開發(fā)中的陽(yáng)性對(duì)照及基礎(chǔ)科學(xué)研究中。
CD3靶點(diǎn)部分?jǐn)?shù)據(jù)展示
Loaded Anti-Human CD3E mAb-mFc(NC079) on AMC Biosensor, can bind Human CD3E-Fc-6His&C-Fc-Flag(CY33) with an affinity constant of 0.6 nM as determined in BLI assay.
Loaded Anti-Human/Monkey CD3E mAb-Fc(NC006) on Protein A Biosensor, can bind Human CD3D&CD3E Heterodimer-His(C01S) with an affinity constant of 1.13 nM as determined in BLI assay.
相關(guān)參照抗體
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