【導讀聚焦】
隨著2025年諾貝爾獎揭曉，免疫研究又成為大家關注熱點。近期多篇頂刊圍繞免疫調控、代謝干預及神經-腫瘤互作領域展開深度探索，成果極具啟發意義。
在CD8+T細胞與腫瘤免疫方向，Sci Transl Med一文發現衰老CD8+T細胞會降低早期三陰性乳腺癌抗PD1療法療效，補充NMN可逆轉；一篇Cell Metabolism揭示葡萄糖依賴的糖鞘脂生物合成可促進CD8+T細胞功能以控制腫瘤；Immunity研究則指出琥珀酸能保留CD8+T細胞適應性、增強抗腫瘤免疫；
在免疫與炎癥方面，Sci Transl Med, Signal Transduction and Targeted Therapy兩項研究分別發現膳食飽和脂肪酸促肺炎癥、高果糖加劇T細胞介導的炎癥（二甲雙胍可逆轉）。在代謝與疾病機制層面，Cell Metabolism一文找到線粒體功能障礙下H2S介導的突觸硫化或改善自閉癥社交缺陷，Aging Cell論文證實膳食檸檬酸可緩解內皮線粒體障礙與動脈粥樣硬化，
此外，Nature Cancer一文揭示直腸癌細胞劫持隔核-腸神經環路促生長，為基于腦腸軸的癌癥干預提供新靶點。
【導讀目錄】
1.Sci Transl Med | 衰老的CD8+T細胞降低抗PD1免疫療法的療效補充NMN可逆轉
2.Cell Metabolism | 依賴葡萄糖的糖鞘脂生物合成促進CD8+T細胞功能與腫瘤控制
3.Cell Metabolism | 線粒體功能障礙揭示出H?S介導的突觸硫化可能是自閉癥相關社交缺陷的潛在機制
4.Aging Cell | 膳食檸檬酸可改善與年齡相關的內皮細胞線粒體功能障礙并緩解動脈粥樣硬化
5.Immunity | 琥珀酸保留CD8+T細胞適應性以增強抗腫瘤免疫力
6.Nature Cancer | 直腸癌細胞劫持隔核-腸多突觸神經環路進而促進腫瘤生長
7.Signal Transduction and Targeted Therapy | 高果糖通過直接促進T細胞免疫加劇炎癥二甲雙胍可逆轉
8.Sci Transl Med | 膳食飽和脂肪酸促肺巨噬細胞炎癥小體激活與中性粒細胞肺炎癥
【資源領取】
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一、Sci Transl Med | 衰老的CD8+T細胞降低抗PD1免疫療法的療效補充NMN可逆轉
三陰性乳腺癌（TNBC）早期缺乏指導免疫治療的預測性生物標志物。本研究通過整合單細胞RNA測序、轉錄組學及病理學，發現一類干擾素（IFN）誘導的衰老CD8+T細胞（ISG+CD8+T細胞），其富集與免疫治療耐藥顯著相關。機制上，補充煙酰胺單核苷酸（NMN）可恢復NAD+水平、逆轉T細胞衰老，并增強抗PD1療效，為改善TNBC免疫治療提供了新策略。
1.首先，通過對比早期與晚期TNBC腫瘤微環境（TME）的單細胞圖譜，發現早期TNBC具有更活躍的免疫表型，但常規標志物（如PD-L1和CD8）預測價值有限，提示需探索階段特異性免疫特征。進一步通過高維單細胞數據聚類和基因簽名分析，識別出一個與免疫治療耐藥相關的細胞亞群——干擾素刺激基因高表達的CD8+T細胞（ISG+CD8+T細胞）。該細胞群在非應答者中顯著富集，且其基因特征在多個獨立隊列及蛋白水平均能有效預測抗PD1治療反應，而在晚期TNBC或單純化療患者中無此預測價值。
2.深入的體外和體內功能實驗表明，利用流式分選技術獲取的ISG+CD8+T細胞表現出典型的衰老表型：端粒縮短、β-半乳糖苷酶活性升高、高表達KLRG1/CD57等衰老標志物及SASP因子，同時細胞毒性功能（如GZMB、IFN-γ、TNF-α分泌）顯著受損。該類細胞在患者類器官及小鼠腫瘤模型中均殺傷能力減弱，且對抗PD1治療不敏感。機制上，研究通過SCENIC轉錄因子調控網絡分析和ChIP-qPCR實驗證實，HLA-DR+單核細胞分泌的I型干擾素通過IRF9上調PARP8/9/10/14，導致NAD+耗竭、線粒體損傷和DNA損傷，誘導T細胞衰老。
3.干預研究中，發現NMN處理可恢復NAD+水平、逆轉衰老表型并增強抗PD1效果。在動物模型中，NMN與抗PD1聯用顯著抑制了腫瘤生長，降低了腫瘤內ISG+CD8+T細胞比例，并提高了細胞毒性T細胞浸潤，且該效應在CD8+T細胞缺失小鼠中消失。
4.最后，在一個包含87例患者的前瞻性隊列中，利用患者來源類器官與自體T細胞共培養體系證實，NMN可顯著增強抗PD1治療的腫瘤殺傷效果，且該增效作用與基線ISG+CD8+T細胞富集程度呈正相關，表明其可作為預測NMN聯合治療受益的潛在生物標志物。
參考文獻：Fu T, Jin X, He M, et al. Interferon-induced senescent CD8+ T cells reduce anti-PD1 immunotherapy efficacy in early triple-negative breast cancer. Sci Transl Med. 2025
二、Cell Metabolism | 依賴葡萄糖的糖鞘脂生物合成促進CD8+T細胞功能與腫瘤控制
T細胞在抗感染與抗腫瘤中起核心作用，其效應功能高度依賴糖代謝。傳統觀點認為葡萄糖主要通過糖酵解供能，但生理條件下CD8+效應T細胞(Teff)優先氧化非糖碳源，提示葡萄糖在體內有未被闡明的關鍵去向。作者推測葡萄糖可能用于合成特定生物大分子以支撐T細胞擴增和殺傷，結果發現，葡萄糖驅動的鞘糖脂合成是CD8+Teff細胞維持脂筏結構、TCR信號傳導及細胞毒功能的必需代謝通路，為理解T細胞營養分配與功能調控提供了新視角。
1.體內13C-葡萄糖示蹤（代謝流分析）顯示，Teff細胞將超過20%標記碳快速導入鞘糖脂(GSL)合成通路，而非僅用于能量代謝。
2.敲低或抑制生成UDP-葡萄糖(UDP-Glc)的關鍵酶UGP2，或阻斷UDP-Glc轉化為GSL的UGCG、GALE，均顯著削弱Lm-OVA感染后Teff擴增與腫瘤控制，但不影響ATP產生。
3.UGCG缺失降低質膜脂筏密度，阻斷TCR交聯后脂筏聚集，削弱下游PLCγ1及c-Jun磷酸化，抑制GZMB、穿孔素等殺傷分子表達。
4.單細胞殺傷實驗證實，UGCG缺失Teff需兩倍數量才能達到與對照相同的腫瘤靶細胞裂解率；過繼到B16-OVA荷瘤小鼠后，其延緩腫瘤生長和延長生存的效果完全喪失。
參考文獻：Longo, J., DeCamp, L. M., Oswald, B. M., et al. Glucose-dependent glycosphingolipid biosynthesis fuels CD8+ T cell function and tumor control. Cell Metabolism. 2025
三、Cell Metabolism | 線粒體功能障礙揭示出H?S介導的突觸硫化可能是自閉癥相關社交缺陷的潛在機制
孤獨癥譜系障礙（ASD）核心癥狀為社會交往缺陷，現有研究多聚焦單個風險基因，缺乏跨模型共通機制。約30–80% ASD患者存在外周線粒體功能障礙，但神經元代謝異常如何轉化為突觸與行為缺陷仍不清楚。作者推測線粒體損傷可能通過改變代謝中間產物影響突觸功能。結果發現，線粒體功能障礙→H2S過度生成→突觸蛋白（關鍵靶點mGluR5）過硫巰化，是跨Shank3與Fmr1缺失的ASD共同機制；通過飲食或藥物調控硫氨基酸-H2S軸可緩解社交缺陷，為ASD提供了可轉化的新干預思路。
1.線粒體缺陷：Shank3b-/-和Fmr1-/y兩種ASD模型小鼠的前扣帶回（ACC）均出現線粒體體積縮小、呼吸鏈復合物活性紊亂、ROS升高及最大/儲備呼吸能力下降；給予野生型WT神經元呼吸鏈抑制劑或H2O2可復制H2S升高，而外源健康線粒體可降低突變神經元H2S，證明線粒體功能障礙為H2S升高源頭。
2.H2S升高：代謝組學顯示兩種模型ACC共有58種上調代謝物，其中硫氨基酸通路顯著紊亂，半胱氨酸、同型半胱氨酸及H2S水平顯著升高；CBS或3-MST表達改變支持H2S合成-清除失衡。
3.功能驗證：在WT ACC中過表達CBS以升高H2S即可誘導樹突簡化、未成熟棘增多、E/I比下降、LTP受損及社交缺陷；反之，在兩種ASD模型ACC中敲低CBS或雜合缺失CBS可降低H2S，恢復突觸可塑性和社交行為。
4.機制研究： 高通量“硫巰化組”顯示1986個硫巰化位點在Shank3b-/- ACC上調，其中mGluR5的C240/548/643位點硫巰化顯著；構建三半胱氨酸突變mGluR5（C→S）可阻斷硫巰化，恢復mGluR5-Homer1互作、LTP及社交功能。
5.干預策略： N-乙酰半胱氨酸（NAC）或限制含硫氨基酸（SAAR）飲食降低H2S水平與蛋白硫巰化，改善兩種ASD小鼠及相應人源誘導神經元的社交表型；ASD兒童血液亦呈現半胱氨酸代謝物及H2S升高。
參考文獻：Xian, P., Wang, M., Xie, R., et al. Mitochondrial dysfunction reveals H?S-mediated synaptic sulfhydration as a potential mechanism for autism-associated social defects. Cell Metabolism. 2025
四、Aging Cell | 膳食檸檬酸可改善與年齡相關的內皮細胞線粒體功能障礙并緩解動脈粥樣硬化
血管老化會增加對心腦血管疾病的易感性，例如動脈粥樣硬化疾病和高血壓，這是全球殘疾和死亡的主要原因。膳食檸檬酸可延長黑腹果蠅和秀麗隱桿線蟲的壽命，并提高因高脂飲食（HFD）損傷的小鼠記憶力。然而，其是否能緩解血管老化以及與年齡相關的血管疾病仍然未知。本文研究檸檬酸對自然衰老和HFD飲食的ApoE-/-小鼠血管老化以及年齡相關血管疾病的影響，并尋找可能的機制。
1.靶向代謝組檢測：老年小鼠血清檸檬酸顯著低于年輕小鼠，補充檸檬酸可顯著提高其血清檸檬酸濃度。衰老細胞（RS）中檸檬酸濃度顯著低于年輕細胞（PDL），補充檸檬酸可恢復衰老細胞中降低的檸檬酸鹽水平。
2.動物實驗：補充檸檬酸不僅緩解了老年小鼠身體功能障礙，還延長了其健康壽命。在喂食HFD的ApoE−/−小鼠中，檸檬酸緩解血管老化并改善內皮依賴性血管舒張。檸檬酸減輕動脈粥樣硬化斑塊形成并增強斑塊穩定性。
3.細胞實驗：補充檸檬酸延緩了人臍靜脈內皮細胞衰老，例如衰老相關β-半乳糖苷酶和衰老標志物p21表達下降。檸檬酸激活了AMPK相關通路，逆轉了衰老相關的線粒體功能障礙，并減少活性氧（ROS）的產生，且抑制AMPK 或升高ROS會抵消其作用。
參考文獻：Zhao Y, et al. Dietary Citrate Restores Age-Related Endothelial Cell Mitochondrial Dysfunction and Alleviates Atherosclerosis. Aging Cell. 2025
五、Immunity | 琥珀酸保留CD8+T細胞適應性以增強抗腫瘤免疫力
琥珀酸是一種三羧酸循環中間產物，在具有琥珀酸脫氫酶（SDH）突變的腫瘤中積累。盡管琥珀酸被認為可調節CD8+T細胞的細胞毒性，但其對T細胞分化的影響仍然知之甚少。本文揭示了琥珀酸如何保護CD8+T細胞，并強調了琥珀酸增強T細胞免疫治療功效的潛力。
1.與對照組相比，SDHB缺陷型MC38荷瘤小鼠表現出更好的腫瘤抑制和更高的腫瘤內PD-1+CD8+T細胞積累。補充琥珀酸會抑制B16-OVA荷瘤小鼠的腫瘤生長，且聯合aPD-L1治療會進一步增強效果。
2.代謝組學：琥珀酸處理使得CD8+T細胞能量代謝途徑增強，包括葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、谷氨酰胺等含量增加。
3.NA測序：HIF-1α信號通路富集，且抗PD-L1治療會誘導琥珀酸處理的CD8+T細胞表達更多的細胞毒性相關基因（如 GZMB、IFNG）。
4.CUT&Tag測序：琥珀酸處理的CD8+T細胞的干細胞樣分化基因（Tcf7、Id3、Ccr7、Batf3）的啟動子區域H3K4me3修飾增加、H3K27me3修飾減少，染色質可及性升高，而細胞效應功能基因（Klrc1、Ifng、Gzma）的H3K4me3修飾減少。
參考文獻：Ma K, et al. Succinate preserves CD8+T cell fitness to augment antitumor immunity. Immunity. 2025
六、Nature Cancer | 直腸癌細胞劫持隔核-腸多突觸神經環路進而促進腫瘤生長
大腦與外周腫瘤之間的雙向交互作用至關重要，但人們對其了解甚少。本研究發現，與情緒調節密切相關的關鍵腦區——側隔區的γ-氨基丁'酸（GABA）能神經元通過多突觸回路與腸膽堿能神經元相連，腸膽堿能神經將神經纖維送入腫瘤微環境，隨后被結直腸癌細胞劫持，從而促進小鼠腫瘤的生長。功能研究顯示，這條側隔區-腸多突觸回路會促使腸膽堿能神經元釋放GABA，進而激活腫瘤細胞上的含ε亞基的γ-氨基丁'酸A型受體。總之，該研究為靶向腦-腫瘤相互作用的癌癥治療提供了新方向。
1.將表達mRFP的假狂犬病毒（PRV）注射到小鼠直腸腫瘤后，1周內外側隔核（LS）、下丘腦外側區（LH）以及骶髓脊髓中均檢測到 mRFP+神經元。將編碼eGFP的單純皰疹病毒（HSV）注射到小鼠LS（外側隔核） 后，48 小時內直腸腫瘤中eGFP+神經纖維與膽堿能標記tdTomato共定位。
2.通過HPLC （高效液相色譜）檢測腫瘤中GABA濃度，發現激活LS GABA能神經元后，腫瘤內GABA濃度顯著升高 ，乙酰膽堿（ACh）濃度降低。通過轉錄組分析發現，BMI（GABA受體拮抗劑）處理后Tspan1表達下調，脂質組證實腸道神經元釋放GABA依賴囊泡途徑。
3.對103例結直腸癌患者與健康人進行18F-FDG PET/CT檢測，發現患者隔區18F-FDG 攝取（SUVR）顯著升高，且隔區SUVR與腫瘤體積正相關。
參考文獻：Li Y, Yu H, Li ZM, et al. Colorectal cancer cells hijack a brain-gut polysynaptic circuit from the lateral septum to enteric neurons to sustain tumor growth. Nature Cancer. 2025
七、Signal Transduction and Targeted Therapy | 高果糖通過直接促進T細胞免疫加劇炎癥二甲雙胍可逆轉
過量攝入糖已被證實與腫瘤和炎癥性疾病有關，其中果糖可以直接介導先天免疫反應，然而其是否能直接調節T細胞免疫仍不清楚。本研究表明果糖可通過谷氨酰胺代謝途徑激活雷帕霉素復合物1（mTORC1）來促進Th1和Th17細胞的分化，且活性氧（ROS）誘導的轉化生長因子-β（TGF-β）激活也參與了果糖誘導的Th17細胞生成。此外，二甲雙胍可以通過抑制mTORC1激活和減少ROS介導的TGF-β激活來逆轉果糖誘導的Th1和Th17細胞的生成，為逆轉因長期高果糖攝入導致的T細胞免疫失衡提供了潛在的治療劑。
1.對小鼠進行2個月的高果糖（Fru組）喂養后發現，Fru組在結腸、脾臟、腸系膜淋巴結和肝臟中Th1細胞頻率顯著升高，結腸中Tc1細胞及脾臟中Th17細胞頻率也顯著增加。通過構建小鼠模型進一步發現，高果糖攝入促進了Th17細胞的生成，加劇了結腸炎的嚴重程度。
2.非靶向代謝組學顯示，果糖處理的T細胞中谷氨酰胺水平升高，進一步用谷氨酰胺酶抑制劑CB839處理或CRISPR/Cas9敲除谷氨酰胺酶基因（Gls），均能逆轉果糖誘導的Th1和Th17細胞分化。
3.mTORC1抑制劑雷帕霉素處理顯著抑制了果糖誘導的Th1細胞（IFN-γ+）和Th17細胞（RORγt+）的RNA及蛋白水平升高。
4.果糖和葡萄糖能夠產生相同水平的ROS，且高濃度的果糖可誘導更多的Th17細胞分化。用抗TGF-β抗體或TGF-β受體抑制劑SB431542阻斷TGF-β信號，可完全抑制果糖誘導的Th17細胞分化，ROS清除劑NAC也能逆轉該效應。
5.通過體外實驗進一步發現，二甲雙胍可以緩解高果糖誘導的T細胞炎癥及結腸炎。
參考文獻：Ma X, Chen J, Wang F, et al. High fructose consumption aggravates inflammation by promoting effector T cell generation via inducing metabolic reprogramming. Signal Transduction Targeted Therapy. 2025
八、Sci Transl Med | 膳食飽和脂肪酸促肺巨噬細胞炎癥小體激活與中性粒細胞肺炎癥
組織駐留巨噬細胞和單核細胞（RTMs）是一類異質性的先天免疫細胞群體, 越來越多的證據表明，肥胖相關的肺RTM活化可能加劇多種肺部疾病。本研究系統揭示膳食中特定飽和脂肪可誘導RTM的脂質積累，從而加劇中性粒細胞主導的肺部炎癥，進一步明確了該過程依賴于IRE1α內切酶活性，并驗證了其在人類肥胖哮喘樣本中的相關性，為靶向脂質—IRE1α—IL-1β軸治療代謝相關肺病提供了新策略。
1.首先通過流式細胞術與脂質組學分析，發現HF飲食組小鼠的肺中單核細胞、CD9+間質巨噬細胞和中性粒細胞數量增加，細胞內飽和長鏈脂肪酸積累，IL-1β表達上升，表明HF飲食可激活肺髓系細胞并改變其脂質組成。
2.接下來分析飽和脂肪酸激活炎癥小體的機制，體外實驗用硬脂酸（SA）和棕櫚酸（PA）或油酸（OA）處理骨髓來源巨噬細胞（BMDMs），發現SA和PA可誘導NLRP3和Il1b基因表達及IL-1β分泌，并促進IRE1α依賴的Xbp1剪接；而OA無此效應。藥理抑制IRE1α或膽堿磷酸胞苷酰轉移酶α（CCTα）可阻斷SA誘導的炎癥小體活化和IL-1β釋放，遺傳缺失Ern1（編碼IRE1α）或Pcyt1a（編碼CCTα）也得到一致結果，證實SA通過CCTα–IRE1α軸促進炎癥小體啟動與活化。
3.隨后驗證膳食SA在體內的作用，飼喂小鼠高SA飲食（不含其他代謝干擾），發現即便無體重增加，仍可重現HF飲食的肺炎癥表型，Scd1缺失小鼠（內源性SA積累）也顯示類似炎癥增強。相反，高OA飲食則減輕炎癥細胞浸潤與IL-1β釋放，表明飽和與不飽和脂肪酸對肺炎癥有相反調控作用。
4.為明確細胞與分子機制，利用基因敲除小鼠模型，發現SA誘導的肺中性粒細胞增多依賴于Ccr2介導的單核細胞招募及NLRP3/caspase-1炎癥小體活化；髓系特異性缺失caspase-1或全身性缺失Nlrp3均能抑制該效應，中和IL-1β可顯著減輕SA飲食小鼠的氣道高反應性和炎癥細胞浸潤。
5.最后建立HDM+LPS誘導的中性粒細胞性氣道炎癥模型，發現SA飲食加重氣道阻力、炎癥細胞聚集及細胞因子產生，而OA飲食則起保護作用。藥理抑制IRE1α內切酶活性可顯著緩解SA飲食小鼠的肺部炎癥與IL-1β產生。人類支氣管肺泡灌洗液樣本分析則證實小鼠研究結果的臨床相關性。
參考文獻：McCright SJ, Harding O, Chini J, et al. Dietary saturated fatty acids promote lung myeloid cell inflammasome activation and IL-1β-mediated inflammation in mice and humans. Sci Transl Med. 2025