客戶案例 | Cancer Cell：膠質(zhì)瘤治療新視角！卞修武院士團(tuán)隊(duì)揭示生酮飲食-腸道菌群-丁酸軸的抑癌機(jī)制
3 人閱讀發(fā)布時(shí)間：2025-10-24 09:42
膠質(zhì)瘤（glioma）是最常見的原發(fā)性腦腫瘤，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）惡性程度最高，預(yù)后極差，中位生存期僅約15個(gè)月，當(dāng)前治療手段（手術(shù)、放療、化療）效果有限，亟需新的治療策略。越來越多的研究關(guān)注腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系，尤其是通過“腸-腦軸”影響神經(jīng)炎癥和免疫微環(huán)境。生酮飲食（KD）作為一種高脂低碳水化合物的飲食模式，已被證明對(duì)神經(jīng)性疾病和某些癌癥具有潛在治療作用，而腸道菌群是否介導(dǎo)KD的抗膠質(zhì)瘤作用機(jī)制尚不明確。
2025年9月，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell上在線發(fā)表了題為“Ketogenic diet inhibits glioma progression by promoting gut microbiota-derived butyrate production”的研究文章，采用多組學(xué)+多模型策略，系統(tǒng)闡述了生酮飲食富集Akkermansia muciniphila（A. muciniphila），增加丁酸含量，激活小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)抗腫瘤表型從而抑制膠質(zhì)瘤進(jìn)展，為腸菌-代謝物-免疫軸提供了新視角。（麥特繪譜提供Q300全定量代謝組學(xué)技術(shù)檢測(cè)服務(wù)）
研究思路
圖1. 技術(shù)路線
研究結(jié)果
1、膠質(zhì)瘤患者腸道微生物群與代謝物特征
與健康對(duì)照者相比，膠質(zhì)瘤患者存在腸道微生物群紊亂和代謝物異常。腸道微生物群方面，患者β多樣性顯著不同，產(chǎn)丁酸細(xì)菌（R. faecis等）豐度降低，且R. faecis豐度隨膠質(zhì)瘤分級(jí)升高而降低，是區(qū)分不同群體的關(guān)鍵菌群。代謝物方面，患者糞便代謝譜存在差異，52種代謝物含量顯著降低，其中丁酸（BA）是區(qū)分膠質(zhì)瘤患者和健康人群的關(guān)鍵代謝物，在糞便和血清中的含量均隨膠質(zhì)瘤分級(jí)升高而降低，且與R. faecis豐度、患者生存期均呈正相關(guān)。
圖2. 腦膠質(zhì)瘤患者腸道微生物群和代謝物的特征
2、腸道微生物群對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)展的影響
抗生素處理或無菌條件下，膠質(zhì)瘤模型小鼠腸道細(xì)菌R. faecis豐度顯著降低，腫瘤體積增大、Ki67（反映腫瘤增殖活性的指標(biāo)，其升高提示腫瘤更具侵襲性）水平升高，生存期縮短；抗生素本身對(duì)小鼠生存期無影響，表明腸道微生物群耗竭而非抗生素直接作用促進(jìn)膠質(zhì)瘤進(jìn)展。
給無菌小鼠移植健康人糞便（HC-FMT）或灌胃R. faecis，可顯著增加腸道R. faecis豐度，降低腫瘤體積和Ki67水平，延長(zhǎng)生存期；而移植GBM患者糞便（GBM-FMT）未改變R. faecis水平，對(duì)膠質(zhì)瘤無顯著抑制作用；R. faecis處理可減輕膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)，該效果可被抗生素消除，抗生素停用后補(bǔ)充R. faecis可逆轉(zhuǎn)其對(duì)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的促進(jìn)作用，且R. faecis單獨(dú)治療也能抑制多種小鼠模型的膠質(zhì)瘤進(jìn)展。
圖3. 腸道菌群影響膠質(zhì)瘤進(jìn)展
3、丁酸是腸道微生物群產(chǎn)生的抑癌代謝物
GBM-FMT無菌小鼠糞便、血清和腫瘤組織中BA含量顯著降低，且與R. faecis豐度呈正相關(guān)；HC-FMT或R. faecis可顯著提高無菌或抗生素處理小鼠糞便、血清和腫瘤組織中的BA水平。補(bǔ)充短鏈脂肪酸混合物（含BA）或單獨(dú)補(bǔ)充BA，均可逆轉(zhuǎn)抗生素誘導(dǎo)的膠質(zhì)瘤進(jìn)展。
圖4. 丁酸是菌群抗膠質(zhì)瘤的關(guān)鍵代謝物
4、丁酸通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞Casp3促進(jìn)抑癌表型
單細(xì)胞RNA測(cè)序顯示，GBM-FMT無菌小鼠腫瘤微環(huán)境中，小膠質(zhì)細(xì)胞來源的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM-MG）中促腫瘤基因（Spp1、Ccl12等）表達(dá)上調(diào)，促腫瘤通路（如NOTCH信號(hào)、IL-6-JAK-STAT3信號(hào)）富集；與HC-FMT相比，GBM-FMT小鼠TAM-MG中MG2（促腫瘤表型）比例升高，MG1（穩(wěn)態(tài)表型）比例降低。BA可逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)基誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞IL-6升高和iNOS（誘導(dǎo)型一氧化氮合酶）降低，且不影響細(xì)胞活力。特異性耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞后，抗生素對(duì)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)無顯著影響，R. faecis或BA的抗膠質(zhì)瘤作用也被消除。
圖5. BA通過小膠質(zhì)細(xì)胞抑制膠質(zhì)瘤
抗生素處理或無菌條件下，小鼠TAM-MG中活化的 Casp3表達(dá)顯著降低，HC-FMT、R. faecis或BA處理可逆轉(zhuǎn)該變化，因而BA可恢復(fù)膠質(zhì)瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)基誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞Casp3失活。在小膠質(zhì)細(xì)胞Casp3缺陷小鼠中，R. faecis或BA誘導(dǎo)的IL-6降低、iNOS升高及腫瘤生長(zhǎng)抑制作用均被消除。
圖6. BA通過激活CASP3促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的抑瘤表型
5、生酮飲食通過重塑菌群抑制膠質(zhì)瘤
生酮飲食降低膠質(zhì)瘤小鼠腸道微生物群α多樣性，顯著增加Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）豐度；抗生素處理可消除生酮飲食的抗膠質(zhì)瘤作用，補(bǔ)充A. muciniphila、R. faecis或兩者混合可逆轉(zhuǎn)抗生素對(duì)生酮飲食抗膠質(zhì)瘤效果的抑制；在無菌小鼠中，生酮飲食的抗膠質(zhì)瘤作用也依賴腸道微生物群，補(bǔ)充A. muciniphila和R. faecis可恢復(fù)其效果。
圖7. KD通過重塑腸道微生物群抑制膠質(zhì)瘤進(jìn)展
6、KD的抗瘤作用依賴于“菌群-丁酸-小膠質(zhì)細(xì)胞-CASP3”軸
生酮飲食顯著增加小鼠糞便、血清和腫瘤組織中BA含量，且BA與A. muciniphila豐度呈正相關(guān)。補(bǔ)充A. muciniphila、R. faecis或兩者混合，可提高生酮飲食（或生酮飲食+抗生素）處理小鼠糞便、血清和腫瘤組織中的BA水平；補(bǔ)充BA或混合物，可逆轉(zhuǎn)抗生素對(duì)生酮飲食抗膠質(zhì)瘤效果的抑制作用。
生酮飲食可降低TAM-MG中IL-6表達(dá)，增加iNOS表達(dá)，抗生素處理或無菌條件可消除該效果，補(bǔ)充A. muciniphila、R. faecis或BA可恢復(fù)；特異性耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞后，生酮飲食無法抑制膠質(zhì)瘤進(jìn)展，抗生素和補(bǔ)充菌群/BA也無顯著作用。生酮飲食可增加TAM-MG中CASP3表達(dá)，抗生素處理或無菌條件可消除該效果，補(bǔ)充A. muciniphila、R. faecis或BA可恢復(fù)；此外，在小膠質(zhì)細(xì)胞Casp3缺陷小鼠中，生酮飲食的抗膠質(zhì)瘤作用也顯著減弱。
圖8. KD通過激活CASP3促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的抑癌表型從而抑制膠質(zhì)瘤的進(jìn)展
研究結(jié)論
膠質(zhì)瘤患者存在腸道菌群失調(diào)與代謝物異常，表現(xiàn)為產(chǎn)丁酸細(xì)菌R. faecis等豐度降低、丁酸含量減少，且二者水平與患者生存期正相關(guān)，可作為潛在生物標(biāo)志物。生酮飲食通過重塑腸道菌群，增加A. muciniphila豐度以促進(jìn)丁酸生成， 激活小膠質(zhì)細(xì)胞CASP3誘導(dǎo)抗腫瘤表型從而抑制膠質(zhì)瘤進(jìn)展，為治療提供新策略。
參考文獻(xiàn)
Ketogenic diet inhibits glioma progression by promoting gut microbiota-derived butyrate production. Cancer Cell. 2025
繪譜幫你測(cè)
麥特繪譜為本研究提供Q300全定量代謝組學(xué)分析技術(shù)精準(zhǔn)測(cè)定糞便、腫瘤組織及血清中的代謝物，為腸道菌群-丁酸軸介導(dǎo)生酮飲食抗膠質(zhì)瘤的機(jī)制提供了直接的代謝證據(jù)。麥特繪譜開創(chuàng)性地搭建了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域高端代謝組學(xué)技術(shù)平臺(tái)，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫(yī)學(xué)代謝組解決方案，同時(shí)全面布局微生物組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)服務(wù)，已成為全球多組學(xué)研究者的優(yōu)選合作伙伴。麥特繪譜已為數(shù)百家三甲醫(yī)院、科研院所和企業(yè)提供多組學(xué)一站式整體解決方案，協(xié)助客戶與合作伙伴發(fā)表SCI文章600+篇，累計(jì)影響因子6000+，平均IF＞10，涵蓋Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等權(quán)威期刊。