肥胖是全球健康難題，顯著增加心血管疾?。–VD）負擔，而血管內(nèi)皮功能障礙（ED）是肥胖相關CVD的早期關鍵病理改變，也是重要治療靶點。肥胖人群存在代謝異質性，分為代謝健康型肥胖（MHO）和代謝不健康型肥胖（MUO），MHO人群雖初期無明顯心血管代謝風險因素（高血壓、高血糖、血脂異常等），但其患心血管疾病風險仍高于代謝健康非肥胖人群，且該風險與ED密切相關。
膽汁酸（BAs）作為關鍵代謝調(diào)節(jié)因子，可通過腸肝循環(huán)和全身信號傳導影響肥胖相關疾病。其核受體法尼醇X受體（FXR）在血管內(nèi)皮細胞（ECs）中表達，與CVD相關，但BAs對人血管及相關模型的具體影響仍需深入研究。
2025年10月，山東齊魯醫(yī)院研究團隊在European Heart Journal上在線發(fā)表了一篇題為“Taurochenodeoxycholic acid alleviates obesity-induced endothelial dysfunction”的研究文章，聚焦肥胖引發(fā)的血管內(nèi)皮功能障礙（ED），通過臨床研究、動物實驗與細胞實驗結合，明確了?；蛆Z去氧膽酸（TCDCA）的治療作用及相關機制，為肥胖相關心血管疾病防治提供新方向。（麥特繪譜提供Q300全定量代謝組學+代謝流（[U-13C6] glucose）技術檢測服務）
研究思路
圖1. 技術路線圖
研究結果
1、非高血壓肥胖患者的血管功能特征
本研究首先納入了213例非高血壓肥胖（NHO）患者（BMI≥30kg/m²且血壓＜140/90 mm/Hg），根據(jù)代謝綜合征指標，分為MHO組（≤1項代謝綜合征指標）和MUO組（＞1項代謝綜合征指標）。在MUO組中ED較MHO組更嚴重，但兩組ED特征相似，且ED與多數(shù)傳統(tǒng)心血管風險因素（如BMI、腰圍、體脂率等）無顯著相關性，僅MUO組中ED與BMI、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積呈負相關；交互分析顯示代謝健康狀態(tài)（MHO/MUO）未顯著改變ED與傳統(tǒng)風險因素的關系，表明即使是代謝健康型肥胖也需要時刻關注自身心血管健康問題。
圖2. 非高血壓肥胖癥患者的血管特征
2、代謝組學證實膽汁酸（BAs）與肥胖相關ED的關聯(lián)
通過Q300全定量代謝組學對患者血清樣本進行代謝物測定，分析結果顯示Q1-Q4組（內(nèi)皮功能障礙嚴重程度，Q1組最輕、Q4組最重）代謝差異顯著，VIP評分和S-plot均表明鵝去氧膽酸（CDCA）是與ED關聯(lián)最強的代謝物，Q1組CDCA水平顯著高于Q4組。CDCA水平與內(nèi)皮依賴性舒張功能呈正相關，且在MHO、MUO、NHO全體組中均成立；13種可量化BAs中，僅CDCA和膽酸（CA）與ED指標持續(xù)相關。表明膽汁酸，尤其是CDCA可作為肥胖誘導的ED的關鍵調(diào)節(jié)因子。
圖3. 膽汁酸（尤其是CDCA）與肥胖引起的內(nèi)皮功能障礙有關
3、?；蛆Z去氧膽酸改善肥胖相關內(nèi)皮細胞功能障礙
基于上述研究結果中CDCA等膽汁酸水平的變化，進一步探究BAs及其關鍵受體TGR5和FXR在內(nèi)皮依賴性血管舒張中的作用。通過離體線肌圖評估33例非肥胖高血壓（NHO）患者小動脈，發(fā)現(xiàn)FXR激動劑（GW4064）及激活FXR的BAs（如CDCA、TCDCA）對血管舒張有較強刺激作用，其中TCDCA效果最顯著；在高脂飲食誘導的DIO小鼠模型中，GW4064和TCDCA可同樣有效緩解肥胖誘導的內(nèi)皮功能障礙。
圖4.TCDCA對肥胖內(nèi)皮功能障礙的保護作用
4、TCDCA改善ED的分子機制
①TCDCA-FXR-ATF4軸調(diào)控代謝通路
接下來探究了TCDCA緩解肥胖誘導內(nèi)皮功能障礙的關鍵靶點，對TCDCA處理的人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs）進行RNA-seq分析，發(fā)現(xiàn)甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝等氨基酸代謝途徑被顯著激活。進一步與GW4064（FXR激動劑）處理組的RNA-seq數(shù)據(jù)比對，發(fā)現(xiàn)73個共同上調(diào)基因，主要涉及絲氨酸生物合成（PHGDH、PSAT1、SHMT2）和一碳代謝（ALDH1L2、MTHFD2），且siRNA敲低實驗表明TCDCA主要通過FXR（而非TGR5）調(diào)控這些代謝基因。
ATF4是絲氨酸/一碳代謝基因的轉錄調(diào)控因子，siATF4可阻斷TCDCA對PHGDH、PSAT1、SHMT2的上調(diào)作用；CUT&TAG和ChIP-qPCR分析顯示，TCDCA可增強FXR在ATF4啟動子區(qū)的結合。
②PHB1對FXR-ATF4軸的調(diào)控
進一步針對FXR-ATF4調(diào)控分子機制進行研究，篩選FXR互作蛋白，發(fā)現(xiàn)PHB1與未激活FXR結合，TCDCA減少二者互作。免疫熒光顯示，正常條件下FXR與PHB1在細胞核共定位，TCDCA減少了PHB1核富集。CUT&TAG和ChIP-qPCR結果證實，F(xiàn)XR和PHB1在ATF4啟動子處共定位，且TCDCA減少PHB1與啟動子結合。表明PHB1通過結合FXR抑制ATF4轉錄，TCDCA可解除該抑制。此外，肥胖患者動脈中PHB1上調(diào)，敲低PHB1也改善了肥胖小鼠內(nèi)皮依賴性舒張功能。
圖5. PHB1與FXR結合抑制ATF4轉錄
③絲氨酸/一碳代謝與氧化還原平衡
[U-13C6] 葡萄糖示蹤顯示，TCDCA提高了內(nèi)皮細胞m+3絲氨酸、m+2甘氨酸和m+2谷胱甘肽（GSH）水平，棕櫚酸（PA）則降低這些代謝物，TCDCA可逆轉PA的抑制作用。同時，TCDCA降低PA誘導的HUVECs線粒體ROS生成，增加NAD (P) H和NO水平；siFXR或siATF4可阻斷TCDCA的上述效應，siTGR5無影響，證實TCDCA通過FXR-ATF4調(diào)控代謝，維持氧化還原平衡和NO釋放。
圖6. TCDCA驅動絲氨酸和一碳代謝調(diào)節(jié)氧化還原動態(tài)平衡
5、FXR在減重手術和TCDCA治療中的關鍵作用
基于上述研究中FXR在肥胖誘導的內(nèi)皮功能障礙（ED）中起核心作用，進一步在小鼠模型進行了驗證。內(nèi)皮特異性FXR敲除（Nr1h4ΔEC）可加重小鼠ED和高血壓，且阻斷VSG（減重手術）對ED和高血壓的改善作用；內(nèi)皮特異性FXR過表達（AAV9-Nr1h4）可緩解小鼠ED，且與VSG有協(xié)同作用，表明VSG的治療效果依賴內(nèi)皮FXR。
在TCDCA治療中，TCDCA無法改善Nr1h4ΔEC小鼠ED和高血壓，也不能調(diào)節(jié)線粒體ROS和NO水平；而Nr1h4f/f小鼠中TCDCA的治療作用顯著，證明FXR是TCDCA發(fā)揮作用的必需條件。
圖7. FXR在減重手術緩解肥胖誘導內(nèi)皮功能障礙中的重要作用
6、TCDCA在多種肥胖模型中均表現(xiàn)出保護作用
在ob/ob和db/db肥胖或糖尿病小鼠模型中，TCDCA同樣有效緩解ED和高血壓，且不影響體重和糖耐量。此外，TCDCA改善ob/ob小鼠心臟功能，對心臟和腎臟重構有一定作用，還能減少ApoE−/−（載脂蛋白E缺陷型動脈粥樣硬化模型）小鼠動脈粥樣硬化病變面積。綜上結果表明TCDCA在不同肥胖模型中有效保護小鼠免受肥胖相關ED、高血壓及動脈粥樣硬化的影響。
圖8. TCDCA在不同肥胖小鼠中的療效
研究結論
TCDCA通過激活內(nèi)皮FXR，解除PHB1對FXR的抑制，促進ATF4轉錄，進而上調(diào)絲氨酸/一碳代謝關鍵基因，增加GSH和NAD (P) H生成，維持氧化還原平衡，促進NO釋放，最終改善ED，揭示了 “TCDCA-FXR-PHB1-ATF4-絲氨酸/一碳代謝” 軸在肥胖相關ED中的作用，為早期識別肥胖人群心血管風險（CDCA 檢測）和開發(fā)靶向治療藥物提供了新策略，有助于延緩該人群高血壓及CVD的發(fā)生。
參考文獻
Taurochenodeoxycholic acid alleviates obesity-induced endothelial dysfunction. European Heart Journal. 2025
繪譜幫你測
麥特繪譜為本研究提供Q300全定量代謝組學技術，對肥胖人群血清樣本進行測定，發(fā)現(xiàn)膽汁酸是可以調(diào)節(jié)肥胖誘導內(nèi)皮功能障礙的關鍵代謝因子，繼而鎖定膽汁酸關鍵受體FXR，結合我們提供的[U-13C6] 葡萄糖同位素示蹤技術，進一步鎖定了“TCDCA-FXR-PHB1-ATF4-絲氨酸/一碳代謝” 軸在肥胖相關ED中的作用。麥特繪譜開創(chuàng)性地搭建了醫(yī)學領域高端代謝組學技術平臺，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫(yī)學代謝組解決方案，同時全面布局微生物組學、轉錄組學和蛋白質組學等多組學技術服務，已成為全球多組學研究者的優(yōu)選合作伙伴。麥特繪譜已為數(shù)百家三甲醫(yī)院、科研院所和企業(yè)提供多組學一站式整體解決方案，協(xié)助客戶與合作伙伴發(fā)表SCI文章600+篇，累計影響因子6000+，平均IF＞10，涵蓋Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等權威期刊。