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食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是中國(guó)食管癌（EC）的主要組織學(xué)亞型，具有廣泛的淋巴轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，這些轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性以及對(duì)治療藥物產(chǎn)生的耐藥性，是ESCC難以治愈的核心問(wèn)題與不良預(yù)后的臨床挑戰(zhàn)。過(guò)往的研究表明，酪氨酸磷酸化控制著信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，并代表了一種腫瘤細(xì)胞通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)直接相互作用來(lái)維持下游分子激活狀態(tài)的機(jī)制。因此，酪氨酸激酶可能是新藥開(kāi)發(fā)的重要靶點(diǎn)。其中，位于糖酵解與葡萄糖和脂質(zhì)代謝核心連接點(diǎn)的脂肪酸合成起始酶（ACLY）與糖酵解和糖異生的關(guān)鍵酶（ALDOA）引起了研究者的注意。這些代謝酶催化結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸磷酸化能夠影響其過(guò)度激活和代謝物的異常積累，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的多種惡性表型。

2025年9月1日，北京大學(xué)詹啟敏院士團(tuán)隊(duì)在《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表了題為“Focal adhesion kinase/Src family kinase axis-mediated tyrosine phosphorylation of metabolic enzymes facilitates tumor metastasis”的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)酪氨酸磷酸化失調(diào)及酪氨酸激酶是癌癥轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素和主要治療靶點(diǎn)。深入的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，高度激活的酪氨酸激酶復(fù)合物——黏著斑激酶（FAK）/Src 家族激酶（SFK）軸通過(guò)磷酸化關(guān)鍵代謝酶——ALDOA和ACLY催化結(jié)構(gòu)域中的特定酪氨酸位點(diǎn)，來(lái)重編程腫瘤細(xì)胞的葡萄糖和脂質(zhì)代謝，最終促進(jìn)ESCC轉(zhuǎn)移。最后，本研究還發(fā)現(xiàn)了一種天然產(chǎn)物槲皮萬(wàn)壽菊苷（Quercetagitrin）能夠特異性結(jié)合并抑制ALDOA關(guān)鍵位點(diǎn)的磷酸化和酶活性，為ESCC的治療提供了潛在藥物與新的策略。

| 特異性高表達(dá)發(fā)現(xiàn)：

研究者在55例臨床ESCC樣本和10例鄰近正常組織樣本中分析了多種酪氨酸磷酸化蛋白（ACLY Tyr542、Tyr652；ALDOA Tyr174、Tyr302 、Tyr328）的表達(dá)。結(jié)果顯示，ACLY和ALDOA的酪氨酸磷酸化活性位點(diǎn)在ESCC樣品中顯著高表達(dá)，并與ESCC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)（圖1A-B）。

| 上游調(diào)控通路：

隨后，研究者利用細(xì)胞及動(dòng)物模型驗(yàn)證了這些活性位點(diǎn)在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)情況。此外，為了探究ACLY和ALDOA酪氨酸位點(diǎn)激活的上游機(jī)制，研究者還評(píng)估了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中具有調(diào)控細(xì)胞黏附與遷移功能的兩種非受體酪氨酸激酶——黏著斑激酶（FAK）與Src家族激酶（SFK）與這些酪氨酸位點(diǎn)的相互作用。結(jié)果顯示，激活的FAK/SFK激酶復(fù)合物能夠與pACLY、pALDOA發(fā)生直接相互作用，在細(xì)胞與臨床樣本中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證明它們的磷酸化是由FAK/SFK激酶活性直接驅(qū)動(dòng)的（圖1C-D）。

圖1  酪氨酸激酶FAK/SFK軸磷酸化ACLY和ALDOA的酪氨酸位點(diǎn)，促進(jìn)其在食管鱗狀細(xì)胞癌中的高表達(dá)

| 調(diào)控通路證實(shí)：

抑制FAK/SFK軸能有效阻斷原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性ESCC細(xì)胞中ACLY和ALDOA的活性，以及下游活性代謝物的產(chǎn)生。明確上游調(diào)控關(guān)系之后，研究者進(jìn)一步確證關(guān)鍵酪氨酸位點(diǎn)的功能。結(jié)果證實(shí)，這些特定酪氨酸位點(diǎn)的磷酸化對(duì)維持ACLY和ALDOA的酶活性和促癌功能至關(guān)重要（圖2A-B）。

| 促癌機(jī)制探究：

探索促癌增殖和轉(zhuǎn)移的下游分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)，ACLY/ALDOA通過(guò)上調(diào)周期蛋白依賴(lài)性激酶CDK7/9的表達(dá)并促進(jìn)其與DNA復(fù)制/細(xì)胞周期相關(guān)基因啟動(dòng)子的結(jié)合，從而驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞增殖；通過(guò)增強(qiáng)多能性轉(zhuǎn)錄因子的活性和其與轉(zhuǎn)移相關(guān)基因啟動(dòng)子的結(jié)合，來(lái)促進(jìn)ESCC的轉(zhuǎn)移表型（圖2C）。

圖2  FAK/SFK 軸調(diào)控 ACLY 和 ALDOA 關(guān)鍵酪氨酸位點(diǎn)的磷酸化，影響下游信號(hào)分子，從而驅(qū)動(dòng)癌癥的增殖和轉(zhuǎn)移

| 靶向藥物篩選：

在闡明ACLY和ALDOA在ESCC中的核心作用與上下游調(diào)控機(jī)制后，研究者通過(guò)虛擬篩選尋找能夠與ALDOA-Tyr174/302/328結(jié)合的高親和力化合物作為潛在的靶向抗癌藥物，選擇了天然產(chǎn)物槲皮萬(wàn)壽菊苷進(jìn)行后續(xù)研究（圖3A-B）。

| 藥物作用驗(yàn)證：

機(jī)制驗(yàn)證結(jié)果顯示，槲皮萬(wàn)壽菊苷能夠劑量依賴(lài)性地抑制ALDOA酪氨酸位點(diǎn)的磷酸化、ALDOA酶活性及其代謝產(chǎn)物的生成，還能夠下調(diào)此前發(fā)現(xiàn)的增殖和轉(zhuǎn)移相關(guān)分子的表達(dá)。此外，CETSA/Pull down+WB的結(jié)果也證實(shí)了槲皮萬(wàn)壽菊苷與ALDOA-Tyr174/302/328的相互作用。體內(nèi)功能性實(shí)驗(yàn)證實(shí)，槲皮萬(wàn)壽菊苷顯著抑制了癌癥轉(zhuǎn)移并具有較好的安全性（圖3C-D）。

圖3  天然產(chǎn)物槲皮萬(wàn)壽菊苷靶向ALDOA酪氨酸位點(diǎn)，抑制食管鱗狀細(xì)胞癌的惡性進(jìn)展

| 藥物聯(lián)用效果：

最后，研究者將槲皮萬(wàn)壽菊苷與FAK抑制劑和SFK抑制劑進(jìn)行聯(lián)合給藥，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合后具有顯著的抗腫瘤作用，比單藥治療更能有效減小淋巴結(jié)體積，還顯著抑制了原發(fā)性腫瘤中腫瘤增殖標(biāo)志物和相關(guān)干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的活化（圖4A）。

| 分子機(jī)制闡明：

機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AK/SFK信號(hào)通過(guò)激活A(yù)CLY和ALDOA的酪氨酸磷酸化，調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程、DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白表達(dá)，在ESCC腫瘤進(jìn)展中具有關(guān)鍵作用（圖4B）。

圖4  FAK/SFK抑制劑與槲皮苷聯(lián)合使用的抗腫瘤策略及其分子調(diào)控機(jī)制

總結(jié)與討論

本研究不僅為腫瘤進(jìn)展中代謝信號(hào)交叉調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了關(guān)鍵性證據(jù)，而且對(duì)于活性先導(dǎo)化合物的篩選是對(duì)研究意義的升維和拔高，非常值得參考借鑒（達(dá)吉特可以提供多種“以靶找藥”技術(shù)方案）。通過(guò)對(duì)新靶點(diǎn)“成藥性”的驗(yàn)證，直接證實(shí)靶向該靶點(diǎn)的可行性，標(biāo)志著基礎(chǔ)研究從理論探索邁向應(yīng)用轉(zhuǎn)化成為可能。此外，先導(dǎo)化合物可能并不是能夠直接開(kāi)發(fā)利用的“完美藥物”，但卻是后續(xù)研究的起點(diǎn)和核心基礎(chǔ)，通過(guò)后續(xù)的結(jié)構(gòu)修飾改造，篩選出活性更強(qiáng)、毒性更低、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)更優(yōu)的候選藥物，能夠極大地加速臨床藥物研發(fā)進(jìn)程以及時(shí)間與資金成本。