小分子篩選下游靶點蛋白在藥物發現、疾病機制研究以及生物學功能探究中扮演著至關重要的角色。膜蛋白作為一類特殊的靶點蛋白，其重要性在小分子藥物篩選中尤為突出。膜蛋白是細胞膜的主要組成部分，它們參與了許多關鍵的生理過程，如細胞信號轉導、物質運輸和細胞識別等。許多疾病，如囊性纖維化、糖尿病、心血管疾病和神經退行性疾病，都與膜蛋白的功能異常有關。因此，篩選小分子下游的膜蛋白對于理解這些疾病的發病機制、開發新的治療方法以及推動精準醫療的發展具有重要意義。達吉特公司秉持著“篩靶就找達吉特”的理念在篩靶這條道路上始終保持創新精神，近期達吉特公司推出了一款全新的GPCR膜蛋白芯片。
G蛋白偶聯受體（G protein coupled receptor，GPCR）在哺乳動物基因組中占據著膜蛋白家族的最大份額，是人體中最大的膜蛋白家族，由約800個成員組成。它們廣泛分布于多個關鍵器官和組織中，如中樞神經系統、免疫系統、心血管系統以及視網膜等，對機體的正常發育和各種器官的功能運行都起著不可或缺的作用。幾乎所有帶注釋的GPCRs都通過結合激動劑或拮抗劑發揮作用，從離子到代謝物、小分子、肽和蛋白質，并表現出各種各樣的信號通路。根據IUPHAR/BPS數據庫的存檔，GPCRs分為三大類（即A、B和C類）和兩小類（即卷曲和粘附）。目前研究GPCR最常用的方法是在轉染的哺乳動物細胞系中過表達，然而轉染的細胞也含有內源性受體，會對實驗結果帶來一定的干擾。
為了加速藥物在膜蛋白上的篩選進程，深入探索并優化GPCRs膜蛋白的研究與應用，達吉特公司推出了一款創新的GPCR膜蛋白芯片。GPCR膜蛋白芯片是利用單純皰疹病毒（HSV-1）的表達技術，這些病毒顆粒被設計為在糖蛋白gB（glycoprotein gB）的位置展示嵌入膜中的目標蛋白（GPCRs膜蛋白以及其他膜蛋白），其中糖蛋白gB是野生型HSV-1病毒體表面的一種膜蛋白。每一個修飾過的病毒粒子都需要在人類細胞中單獨培養，最后將顯示正確折疊蛋白質的純化病毒粒子點制到三維立體修飾的芯片片基上。這種方法消除了使用傳統方法研究GPCR蛋白時發現的內源性細胞受體的問題，避免了基于細胞的結合分析的限制，并且能夠展現出更清晰的數據。
目前該芯片上已經包含356種常見藥靶膜蛋白，其中GPCR蛋白258種，越占據非嗅覺GPCR全種類的64%。將帶有生物素標記的小分子與GPCR膜蛋白芯片共同孵育，再引入帶有CY3或CY5熒光的鏈霉親和素，通過檢測芯片上的熒光信號，即可確定小分子的直接結合膜蛋白。
利用GPCR膜蛋白芯片進行小分子下游結合膜蛋白的篩選，具有顯著的優勢。首先，這一技術保留了GPCR膜蛋白的天然構象，能夠確保受體在篩選過程中的功能得以最大限度的保留。這種構象的完整性對于準確評估GPCR與小分子之間的相互作用至關重要，能夠有效提高數據的準確性和可靠性。其次，芯片平臺結合了內源翻譯后修飾的整合，這意味著所篩選的膜蛋白不僅具備正確的空間結構，而且能夠進行與生物學功能密切相關的翻譯后修飾，從而確保蛋白質的生物學活性和功能的正確表現。進一步地，這種整合技術避免了傳統細胞系統中常見的內源性蛋白質干擾，使得篩選過程中，其他不相關的蛋白質不會影響到目標蛋白的結合反應，提高了篩選結果的準確度。另外，采用該平臺篩選的過程中，可以直接識別與GPCR膜蛋白結合的小分子靶點，相較于以往的方法，能夠大大降低假陽性率，確保篩選結果的特異性和可靠性。最后，熒光檢測技術的引入進一步增強了這一篩選方法的靈敏度，能夠實現多種相互作用的高效、靈敏檢測，使得在短時間內便可獲得高質量的實驗數據，極大提升了篩選效率。這些優勢相互疊加，使得GPCR膜蛋白芯片技術在小分子藥物篩選、靶點識別等方面表現出了獨特的優勢，具有廣闊的應用前景。
目前該芯片已經經過實驗驗證。研究人員利用該GPCR膜蛋白篩選到了與強啡肽相結合的膜蛋白。強啡肽（ Dynorphin A ）是一種抑制性神經肽，在鎮痛等研究中常用，但直接靶點仍不清楚。本研究利用GPCR膜蛋白芯片篩選，發現強啡肽可以與3種膜蛋白結合，其中結合強度最強的是一種叫作OPRD1的阿片受體A類GPCR蛋白，非常符合研究預期。
這款GPCR膜蛋白芯片的推出，旨在促進針對GPCRs的藥物篩選、疾病機制解析及生物學功能研究。通過利用先進的生物技術和芯片技術，達吉特GPCR膜蛋白芯片能夠顯著提高藥物篩選的效率和準確性，為開發新型、高效且副作用小的藥物提供有力支持，有助于推動生物醫藥行業的科技進步。
丨關于達吉特
上海達吉特藥業科技有限公司(簡稱：達吉特)，坐落于上海臨港生命健康城產業園，是一家專業開展小分子與藥物靶點發現技術的研發與服務的專業性高科技企業。
達吉特核心團隊成員由上海中醫藥大學、上海交通大學和華東理工大學等知名醫藥院校的藥物化學、藥理學與系統生物學等跨學科專家組成，致力于為臨床前階段的藥物研發提供創新性的技術產品和CRO服務。達吉特的主要業務包含“從藥到靶”和“從靶到藥”兩個方面，涵蓋中藥/復方活性成分發現、天然化合物庫構建、苗頭藥物篩選、小分子修飾與改造、小分子直接靶點發現與驗證等多種業務類型。達吉特正在為創新小分子藥物研發和中國的中藥現代化提供越來多的助力。
達吉特針對于中藥及小分子藥物研究，建立了一套完整的技術服務體系：
1）中藥/復方的有效成分高精度鑒定；
2）中藥有效成分與代謝物組織空間分布
3）小分子化合物批量標記（生物素/炔基/熒光）
4）小分子釣靶（標記法）：20K人類蛋白組芯片/ ABPP
5）小分子釣靶（非標記法）：DARTS /Lip-MS/ CETSA
6）膜蛋白靶點篩選技術：SPIDER / MPA
7）藥物調控通路篩選：磷酸化抗體芯片/磷酸化蛋白組
8）SPR表面等離子共振（分子動力學）
9) 藥-靶結合位點分析（高分辨質譜/分子對接）
10) PET-CT與藥物分布小動物活體成像
11）天然產物化合物庫篩選