急性腎損傷（AKI）可導(dǎo)致慢性腎病（CKD），這是一種由細(xì)胞衰老驅(qū)動的轉(zhuǎn)變（一種不可逆的細(xì)胞周期阻滯狀態(tài)）。然而，促進(jìn)這一病理過程的分子機制尚不清楚。這種疾病影響高達(dá)13.4%的人口，給醫(yī)療系統(tǒng)帶來了相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)。因此，研究AKI向CKD轉(zhuǎn)變的分子機制至關(guān)重要。
2025年8月19日，南方醫(yī)科大學(xué)王駿教授唯一通訊在Nature Communications（IF 15.7）在線發(fā)表題為“Noncanonical function of Pannexin1 promotes cellular senescence and renal fibrosis post-acute kidney injury”的論文。研究發(fā)現(xiàn)通道蛋白Pannexin1（Panx1）促進(jìn)了這種有害的衰老和隨后的腎纖維化，靶向Panx1可能為AKI相關(guān)的腎臟衰老和CKD提供治療潛力。
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本研究腺病毒Ad-Panx1 & Ad-Panx11-89和Panx1-KO細(xì)胞系（HK-2）由維真生物助力提供！
Ad-Panx1 & Ad-Panx11-89在Panx1敲除HK-2細(xì)胞中過表達(dá)的影響
研究結(jié)果分享
1、Panx1介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)的衰老
作者研究發(fā)現(xiàn)Panx1在老年腎組織內(nèi)的腎小管上皮細(xì)胞（TECs）中高表達(dá)，RNA-seq數(shù)據(jù)分析提示Panx1在TECs應(yīng)激性腎臟衰老中的發(fā)揮作用。進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)Panx1敲除顯著減輕了輻射誘導(dǎo)的衰老，利用腺病毒Ad-Panx1在TECs中過表達(dá)Panx1，抑制增殖并促進(jìn)衰老，強調(diào)了Panx1在驅(qū)動細(xì)胞衰老中的作用。作者在Panx1敲除（Panx1 K/O）小鼠中評估Panx1在體內(nèi)腎臟衰老中的作用，并建立研究AKI-CKD進(jìn)展的模型，發(fā)現(xiàn)野生型小鼠的腎臟衰老增加，Panx1敲除顯著降低了Panx1 K/O小鼠的腎臟衰老，證實了Panx1缺失在AKI-CKD轉(zhuǎn)變過程中對腎臟衰老的保護(hù)作用。
圖1.Panx1介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)的衰老
2、Panx1促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向線粒體鈣轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)衰老
作者研究了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中Panx1對細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的影響，通過Panx1腺病毒在TECs中過表達(dá)Panx1導(dǎo)致ER駐留的Panx1表達(dá)增加，免疫印跡分析還顯示ER蛋白組分中Panx1水平升高。研究發(fā)現(xiàn)ER駐留的Panx1參與應(yīng)激誘導(dǎo)的衰老，并增加衰老腎小管上皮細(xì)胞胞漿鈣。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體都調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)Ca2+水平，細(xì)胞質(zhì)Ca2+升高刺激線粒體Ca2+攝取，作者推測ER定位的Panx1有利于線粒體Ca2+攝取。實驗發(fā)現(xiàn)衰老應(yīng)激可以觸發(fā)Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到線粒體，可能通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留Panx1實現(xiàn)。進(jìn)一步研究表明充當(dāng)ER Ca2+泄漏通道的Panx1特異性靶向線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸（MERCs），以促進(jìn)ER和線粒體之間的Ca2+轉(zhuǎn)移；此外，Panx1在應(yīng)激誘導(dǎo)的衰老過程中會導(dǎo)致線粒體損傷。
圖2. Panx1促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向線粒體Ca2+轉(zhuǎn)移并誘導(dǎo)衰老
3、Panx1缺失減緩小鼠模型腎纖維化的進(jìn)展
為確定Panx1對AKI-CKD小鼠衰老的影響，作者探討了Panx1在AKI后腎纖維化中的作用。在uIRI誘導(dǎo)的小鼠模型中，觀察到Panx1敲除的情況下，腎組織中I型膠原、纖維連接蛋白和α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的mRNA水平降低。此外，在Panx1敲除小鼠中，腎組織中I型膠原和α-SMA的蛋白質(zhì)水平降低，天狼星紅染色和I型膠原及纖維連接蛋白陽性染色的面積減少。在RLDC誘導(dǎo)的小鼠模型中，Panx1敲除減輕了順鉑誘導(dǎo)的血尿素氮和血清肌酐水平的升高。天狼星紅和I型膠原的免疫組織化學(xué)染色，結(jié)合α-SMA和纖維連接蛋白mRNA水平的分析，進(jìn)一步驗證了Panx1敲除的抗纖維化作用。這些結(jié)果共同強調(diào)了Panx1對急性腎損傷后腎纖維化進(jìn)展的顯著貢獻(xiàn)。
圖3. Panx1基因敲除減輕單側(cè)缺血再灌注損傷小鼠模型的腎纖維化
結(jié)論
本研究揭示了ER駐留的Panx1通道在應(yīng)激誘導(dǎo)的TECs衰老中的新作用。Panx1通道介導(dǎo)ER Ca2+釋放并通過MERCs轉(zhuǎn)運到線粒體，促進(jìn)衰老。Panx1的缺失可以防止AKI后的腎臟衰老和纖維化，靶向Panx1可能為AKI相關(guān)的腎臟衰老和CKD提供治療潛力。