白介素6（interleukin 6，IL-6），是與炎癥相關(guān)最為典型的細胞因子。它通過調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應，在宿主防御中發(fā)揮著重要作用。
下面，就來和大家聊聊，IL-6的起源、特性、功能與應用。
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發(fā)現(xiàn)過程
上世紀70年代，IL-6最早被Kishimoto小組鑒定為由T細胞產(chǎn)生的可溶性蛋白，可激活B細胞分化為產(chǎn)生抗體的細胞，因此，它最初被稱為B細胞刺激因子2（BSF-2）。
1986年，研究人員在成纖維細胞中，發(fā)現(xiàn)了IFN-β2和一個26-kD的蛋白，它們被證明與BSF-2相同。同年，人BSF-2基因的cDNA被成功克隆。
1987年，肝細胞刺激因子和漿細胞瘤生長因子被克隆，它們也被證明是IL-6，同時證實了該蛋白質(zhì)的多種生物活性。
1988年，在題為“急性期和免疫反應的調(diào)節(jié)：一種新的細胞因子”的會議上，該分子被首次命名為IL-6。
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理化特性
IL-6是一個小分子糖蛋白，分子量為19-28kDa，由184個氨基酸形成四個α螺旋結(jié)構(gòu)，通常以單體形式存在，等電點為5.0。編碼人IL-6的基因位于染色體7p15-21，包括4個內(nèi)含子和5個外顯子。IL-6有3個受體結(jié)合位點，包括1個特異性受體IL-6R (IL-6 binding receptor protein，IL-6R）結(jié)合位點，和2個gp130（signal-transducing protein）結(jié)合位點。
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IL-6的產(chǎn)生
IL-6可以由淋巴樣和某些非淋巴樣細胞產(chǎn)生，如T淋巴細胞、B淋巴細胞等淋巴樣細胞，巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞、肥大細胞等非淋巴樣細胞等。此外，成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、角質(zhì)形成細胞、腎小球系膜細胞及腫瘤細胞等細胞也可以分泌IL-6。
IL-6表達的主要激活因子是IL-1b和腫瘤壞死因子(TNF-α)。另外，IL-1、TNF、IFN-β、PDGF、LPS和PMA等，對IL-6的產(chǎn)生具有正調(diào)節(jié)作用。
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生物功能
a) 信號傳導
IL-6的受體蛋白，由特異性的IL-6結(jié)合受體蛋白（IL-6R），和被稱為信號轉(zhuǎn)導蛋白的gp130所組成。按照信號傳導方式的差異，IL-6參與的信號途徑，可以分為經(jīng)典信號通路（classical signaling）和轉(zhuǎn)信號通路（Trans-signaling）。2種信號通路中，IL-6都是首先與受體結(jié)合，再通過CBD結(jié)構(gòu)域與gp130結(jié)合，但不同的受體結(jié)合方式會引發(fā)不同的生物學效應。
經(jīng)典信號通路主要出現(xiàn)在白細胞和肝細胞中。這些細胞會同時表達mIL-6Rα和gp130，并促進抗炎反應。相反，轉(zhuǎn)信號通路可以在所有表達gp130的細胞中發(fā)生，并導致促炎反應。這些促炎和抗炎反應，由IL-6與IL-6R和gp130的六聚體復合物引發(fā)。IL-6與IL-6R和gp130的六聚體復合物激活Janus激酶(JAK)，進而激活三種可能的下游信號通路。
在途徑1中，JAK誘導自身酪氨酸磷酸化，隨后激活信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄3(STAT3)的二聚化。在途徑2中，JAK激活Ras/Raf途徑，隨后導致有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)過度磷酸化，并增加其絲氨酸/蘇氨酸激酶活性。途徑3涉及磷酸肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶的激活B(PKB)/Akt通路，其中JAK磷酸化并激活PI3K，然后將某些磷脂酰肌醇，磷酸化為磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。反過來，PIP3磷酸化并激活PKB/Akt，后者被募集到質(zhì)膜。這種PI3K/Akt通路有助于NF-кB的激活。
STAT3、MAPK、PKB/Akt通路和NF-кB的激活，導致了各種病理狀況，例如癌癥、多發(fā)性硬化癥(MS)、類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、糖尿病、貧血、炎癥性腸病(IBD)、克羅恩病(CD)和阿爾茨海默病(AD)等。
b) 生物學活性
IL-6是一種具有多效活性的細胞因子，可以促進多種細胞的增殖和分化，也可以加速肝細胞急性期蛋白的合成，還可以抑制M1髓性白血病細胞系的生長，促進其成熟和分化，抑制黑素瘤、乳腺癌細胞的生長。
如上圖所示，IL-6可以誘導肝臟中急性期蛋白的合成，例如C反應蛋白(CRP)、補體（C3）、纖維蛋白原（FG）、血小板生成素（TPO）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）和鐵調(diào)素（Hepc），同時抑制白蛋白的產(chǎn)生。
IL-6通過刺激抗體，產(chǎn)生并誘導幼稚CD4+T細胞分化為效應T細胞，在獲得性免疫反應中也發(fā)揮著重要作用。
IL-6激活血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生IL-6、IL-8、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、細胞間粘附分子(ICAM)-1和C5a受體，并誘導血管內(nèi)皮鈣粘蛋白分解。
此外，IL-6還可以促進幾種非免疫細胞的分化或增殖。
由于其具有多效活性，持續(xù)缺乏或過度產(chǎn)生IL-6，會導致各種疾病的發(fā)生和進一步惡化。IL-6的過量產(chǎn)生，在病理上與Castleman病的淋巴結(jié)腫大有關(guān)，而滑液中過量的IL-6會刺激成纖維細胞樣滑膜細胞，產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，及核因子受體激活因子kB(NF-kB)配體(RANKL)，加重類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的血管生成和骨質(zhì)疏松癥。IL-6支持漿母細胞的存活，漿母細胞在視神經(jīng)脊髓炎患者中產(chǎn)生抗水通道蛋白4(AQP-4)抗體。
05
臨床意義
IL-6在臨床上與多種疾病的發(fā)生具有明顯關(guān)系。IL-6表達失調(diào)可引起許多疾病或?qū)е录膊夯渑R床表現(xiàn)主要為——發(fā)病時IL-6水平增高。
IL-6上升的水平與疾病進展有一定相關(guān)性，通過對病人體液中IL-6水平的檢測，可反映患者的病情變化和治療效果。
a) IL-6與自身免疫疾病：類風濕性關(guān)節(jié)炎、艾滋病、Castleman病等疾病患者體內(nèi)的IL-6水平均有升高。
b) IL-6與炎癥及感染：燒傷、術(shù)后、感染、器官移植患者都有明顯的血清IL-6水平增加。新冠患者體內(nèi)IL-6也有明顯增加。
c) IL-6與腫瘤：漿細胞瘤、非Hodgkin淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病和急性髓細胞性白血病等腫瘤c) IL-6與腫瘤：漿細胞瘤、非Hodgkin淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病和急性髓細胞性白血病等腫瘤患者體內(nèi)IL-6水平有顯著升高，血清中IL-6水平和疾病嚴重程度相關(guān)。患者體內(nèi)IL-6水平有顯著升高，血清中IL-6水平和疾病嚴重程度相關(guān)。
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