帕金森病（PD）和多系統萎縮（MSA）等神經退行性疾病都有一個共同特征：α-突觸核蛋白（α-Syn）在腦內異常聚集，并在腦內擴散誘導更多蛋白質異常折疊，導致神經元死亡，是治療神經退行性疾病的重要靶標。近期，Sungwon An 等人[1]開發了一種新型雙特異性抗體——SAR446159，可以有效穿越血腦屏障（BBB），高選擇性地結合 α-Syn 聚集體，阻斷神經元對 α-Syn 聚集體的攝取，在動物模型中展現出顯著的治療潛力。
圖 1：SAR446159 的作用機制示意圖
SAR446159 的特點與優勢
SAR446159是一種雙特異性抗體，由兩部分組成：
1、1E4 抗體：高度選擇性結合 α-Syn 聚集體，尤其是 C 端區域；
2、Grabody B 腦穿梭載體：單鏈可變片段（scFv）靶向胰島素樣生長因子 1 受體（IGF1R），幫助抗體穿越血腦屏障。
研究發現：
SAR446159 對 α-Syn 聚集體的親和力比對單體高出 10 萬倍；
能有效識別 PD 和 MSA 患者腦組織中的病理性 α-Syn；
在人類 iPSC 中，能阻止神經元攝取 α-Syn 并促進小膠質細胞對聚集體的吞噬清除；
在老年小鼠模型中顯著減少 p-α-Syn（Ser129）表達；
在 PFF 誘導的小鼠模型中，顯著改善了動物的運動功能；
在大鼠和非人靈長類動物中表現出比 IE4 抗體更高的腦部暴露量。
α-Syn 聚集體誘導模型的時間線
模型建立：C57BL6 小鼠在 3 月齡時接受人源 α-Syn 預形成纖維（SPR-322）（5 μg/2.5 μL）單側紋狀體注射；
抗體治療開始時間：注射后 1 周開始每周一次的抗體治療；
行為學測試時間點：
?3 個月和 6 個月后進行行為學評估；
? 包括 Rotarod 轉棒測試和 Wire Hang 懸掛測試；
? 結果顯示未治療組行為學缺陷在 SPR-322 注射后 3 個月內逐漸顯現，在 6 個月時達到明顯程度，包括運動協調性下降和肌肉力量減弱；而治療組（mSAR）在 6 個月時表現出顯著改善（轉棒測試：mSAR 治療組改善 40%；懸掛測試：mSAR 治療組改善 45%）。
研究意義與展望：
SAR446159 是首個進入臨床試驗的「腦穿梭型」 α-Syn 抗體，具備以下優勢：
高選擇性：靶向病理性聚集體；
高腦暴露：通過 IGF1R 介導穿越 BBB；
高安全性：未觀察到明顯副作用或炎癥反應；
高治療潛力：在多個模型中展現出神經保護作用。
目前，SAR446159 已進入 I 期臨床試驗（NCT05756920），未來有望成為帕金森病和其他突觸核蛋白病的疾病修飾療法。
本研究的關鍵環節得益于加拿大 StressMarq Biosciences 公司提供的優質 α-Syn 系列產品，為抗體藥物 SAR446159 的療效與機制研究奠定了堅實可靠的實驗基礎。
具體應用如下：
產品：
1. SPR-322
名稱：Human α-Synuclein Preformed Fibrils
用途：
• 建立帕金森病小鼠模型（C57BL6）；
• 注射劑量：5 μg / 2.5 μL per animal；
• 注射部位：紋狀體（Striatum）；
• 用于評估腦穿梭抗體 SAR446159 的長期療效；
• 行為學測試（轉棒和懸掛）數據均來自該模型。
2. SPR-321
名稱：Human α-Synuclein Monomer
用途：
• 表面等離子體共振（SPR）實驗中用于評估抗體對單體 α-Syn 的結合力；
• 與 SPR-322（聚集體）對比，驗證 SAR446159 對聚集體的高選擇性。
3. SPR-326
名稱：Alpha Synuclein A53T Mutant Preformed Fibrils (Type 1)
用途：
• 在體外神經元存活實驗中，用于誘導細胞毒性；
• 濃度：35 μg/mL；
• 用于評估抗體對突變型 α-Syn 聚集體的保護作用。
4. SPR-322（再次引用）
用途擴展：
• 在人 iPSC 三系共培養體系中誘導神經炎癥；
• 濃度：10 μg/mL；
• 用于檢測抗體對炎癥因子的調控作用（如 IL-3、GM-CSF 等）。
5. SPR-322-ATTO594（熒光標記版）
名稱：Alpha Synuclein Pre-formed Fibrils: ATTO 594 (Type 1)
用途：
• 用于免疫熒光實驗，觀察抗體與 α-Syn 聚集體的共定位；
• 濃度：2 μg/mL；
• 結合抗體 SAR446159 或 1E4，觀察其在神經元中的分布。
StressMarq 所提供的 α-Synuclein 系列制品不僅覆蓋了從單體到聚集體、從野生型到突變型的多種形態，更在體內外機制研究、結合特性驗證等多個關鍵環節展現出卓越的性能和可靠性，顯著提升了本研究的數據質量與結論說服力。
參考文獻
[1]. An S, McInnis JJ, Kim D, et al. A brain-shuttled antibody targeting alpha synuclein aggregates for the treatment of synucleinopathies. npj Parkinson’s Disease. 2025;11:254.https://doi.org/10.1038/s41531-025-01117-6