組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi）在血液惡性腫瘤治療中療效 顯著 ，但在實(shí)體瘤臨床應(yīng)用 方面 仍 面臨多種 限制 ， 包括腫瘤內(nèi)在耐藥性、異質(zhì)性以及不理想的藥代動(dòng)力學(xué)特性。然而， 其影響 HDACi 在實(shí)體瘤中療效的 具體 分子機(jī)制尚不明確。
在近期發(fā)表于 Signal Transduction and Targeted Therapy 的 一項(xiàng) 研究中， Shang 等人 揭示了一種將肝型磷酸果糖激酶（PFKL）與 HDACi 反應(yīng)性相 關(guān) 連的新型表觀遺傳調(diào)控機(jī)制（1）。研究團(tuán)隊(duì)首先觀察到部分 HDACi 藥物對(duì)膽管癌細(xì)胞具有抑制 效果 ，隨后 通過(guò) 全基因組 CRISPR 篩選鎖定 關(guān)鍵 因子，確定 PFKL 是影響 HDACi 敏感性的 重要蛋白 。 PFKL 的 缺失會(huì)導(dǎo)致對(duì) 細(xì)胞對(duì) romidepsin 產(chǎn)生 耐藥性，而其高表達(dá)則顯著 增強(qiáng) 細(xì)胞對(duì)該藥 物 的敏感性。
進(jìn)一步機(jī)制研究顯示，細(xì)胞 核內(nèi) PFKL 可與 I 類 HDAC 的鋅結(jié)合基序（zinc-binding motif）相互作用，從而 抑制 HDAC 活性并促進(jìn)組蛋白乙酰化。這一作用 不依賴 于其 糖酵解 酶功能。結(jié)構(gòu)建模與分子動(dòng)力學(xué)模擬 顯示，PFKL 的 Thr56 位點(diǎn)可增強(qiáng) romidepsin 的鋅結(jié)合基團(tuán)與 HDAC 催化鋅 離子 之間的螯合 作用，從而 穩(wěn)定三元復(fù)合物 的形成 。此外，模擬該結(jié)合界面的 PFKL 衍生勝肽（ PFKL-552-572-R8）也可顯著增強(qiáng) romidepsin 的抗腫瘤效果。
此研究揭示了PFKL不僅作為代謝酶，還具有“兼職功能”（moonlighting），可作為表觀遺傳調(diào)控因子發(fā)揮作用，為理解實(shí)體瘤對(duì)HDAC抑制劑的反應(yīng)機(jī)制提供了新視角。PFKL也有望成為克服HDACi耐藥性的重要生物標(biāo)志物與治療靶點(diǎn)。
這項(xiàng)研究使用了 GeneTex 的PFKM抗體 [C1C3] (GTX111597) 和PFKP抗體 [N3C3] (GTX107857)。GeneTex 提供優(yōu)質(zhì)可靠的科研試劑，專注于癌癥代謝與表觀遺傳學(xué)研究。如需了解更多產(chǎn)品信息，請(qǐng)參閱下方推薦產(chǎn)品、訪問(wèn) GeneTex 官網(wǎng)，或 聯(lián)系總代理欣博盛 獲取專業(yè)支持與咨詢。
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引用文獻(xiàn):
(1)Signal Transduct Target Ther. 2025 Oct 14;10(1):341. doi: 10.1038/s41392-025-02443-0.
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