已知中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的細菌感染會導致長期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，并可能引起成人和兒童出現(xiàn)嚴重的感染性腦功能障礙。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可能會增加個體在15 年內(nèi)患癡呆癥的風險，并且阿爾茨海默癥與免疫反應之間存在明確的聯(lián)系。
雖然目前的治療策略可以抑制炎癥，但它們在預防感染后認知能力下降方面的能力仍然有限。研究者們希望能夠開發(fā)限制或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷的新型有效治療方法，并強調(diào)持續(xù)研究感染對大腦的長期影響的重要性。
為了了解細菌引起的神經(jīng)炎癥與感染后認知變化之間的關(guān)系，Oklahoma大學健康科學中心的研究人員使用諾達思的鼠類家居行為活動觀測箱(PhenoTyper)和動物運動軌跡跟蹤系統(tǒng)(EthoVision XT)進行了一系列嚙齒類動物實驗。這種實驗設(shè)置使他們能夠研究全身性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染如何逐漸損害學習、記憶和整體決策能力。
神經(jīng)炎癥與記憶喪失
Listeria monocytogenes (Lm)是一種具有神經(jīng)侵襲性的細菌病原體。Cassidy及其同事將小鼠暴露于兩種Lm菌株：一種能夠感染大腦的神經(jīng)侵襲性菌株Lm 10403s，以及一種缺乏listeriolysin O基因的hly基因（Δhly）。第三組小鼠僅進行假注射，所有小鼠均接受14天的抗生素治療。流程圖如圖1A所示。
在注射后1個月到4個月，小鼠接受一系列旨在評估學習和記憶能力的行為測試。這些測試包括在裝有認知墻的鼠類家居行為活動觀測箱(PhenoTyper)籠中進行的基于獎勵的辨別任務(wù)。帶有認知墻的PhenoTyper是一種自動化的家庭籠設(shè)備，可以非侵入性地測量動物的運動和認知能力（圖1B）。在測試過程中，通過攝像頭持續(xù)跟蹤小鼠的運動和決策，使用動物運動軌跡跟蹤系統(tǒng)(EthoVision XT)記錄和分析小鼠的活動。
在行為測試階段之后，研究人員收集腦樣本，并評估T細胞亞群的變化是否與觀察到的學習、記憶和決策能力的缺陷相關(guān)，以了解炎癥如何影響感染后的認知變化。
結(jié)果
Lm感染會損害學習能力
在感染后1個月時，各組在初始階段和反轉(zhuǎn)階段的差異相對較小（圖2A）。然而，到感染后4個月時，感染10403s的小鼠明顯與其他組不同（圖2B）。當直接比較每個治療組感染后1個月和4個月的結(jié)果時，性能差異更加明顯。這表明未感染小鼠在1個月和4個月時的累積學習指數(shù)相互重疊，而對于感染Δhly Lm的小鼠，觀察到較小的差異（圖2C，D）。相比之下，從Lm 10403s感染中恢復的小鼠在1個月和4個月時的指數(shù)出現(xiàn)分歧，尤其是在反轉(zhuǎn)階段（圖2E）。與未感染的對照組相比，感染Lm會損害反轉(zhuǎn)階段的認知能力（圖2F，H）。
測量動物通過認知墻做出正確選擇的次數(shù)，以及達到預先設(shè)定的成功標準所需的時間，特別是正確選擇的百分比。選擇的進入標準要求動物成功學習每項任務(wù)，基于在過去30次進入中達到80%的成功率。圖3所示結(jié)果表明，在反轉(zhuǎn)階段，感染10403s的小鼠在感染后4個月達到80%標準所需的時間明顯多于未感染小鼠（圖3B），而在感染后1個月時則沒有差異（圖3A）。盡管感染10403s的小鼠在4個月時需要更多時間才能達到標準（圖3D），但執(zhí)行的進入次數(shù)沒有差異（圖3C，D）。
在家籠環(huán)境中移動的距離在Lm感染后下降
在感染后1個月進行測試時，各組在初始階段或反轉(zhuǎn)階段的移動距離沒有差異（圖4A）。相反，在感染后4個月測量時，Lm感染的小鼠在初始階段和反轉(zhuǎn)階段的移動距離都明顯少于未感染的小鼠（圖4B）。此外，10403s感染的小鼠在兩個階段的移動距離都少于Δhly感染的小鼠。
腦樣本中的變化
感染 Lm 10403s（而非Δhly Lm）后 1 個月，CD8+和CD4+ T淋巴細胞數(shù)量顯著增加。感染后4個月，CD8+、CD69+CD8+ T淋巴細胞和CD8+ TRM的數(shù)量仍然較高，但CD4+細胞數(shù)量恢復到穩(wěn)態(tài)水平。腦CD8+ T淋巴細胞數(shù)量較高與認知能力下降的相關(guān)性最強。
總結(jié)
Lm是一種具有神經(jīng)侵襲性的細菌病原體，常被用于研究先天性和適應性免疫對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的反應。然而，關(guān)于Lm感染后神經(jīng)認知后遺癥的數(shù)據(jù)缺乏。本文提供的數(shù)據(jù)表明，從Lm感染中恢復的小鼠在神經(jīng)認知功能的多個測量指標上存在缺陷。
參考文獻
Cassidy, B. R., Logan, S., Farley, J. A., Owen, D. B., Sonntag, W. E. & Drevets, D. A. (2023).Progressive cognitive impairment after recovery from neuroinvasive and non-neuroinvasive Listeria monocytogenes infection Front. Immunol. 14, 1146690.
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