中文標題：3'UTR縮短通過破壞ceRNA網絡來反式抑制腫瘤抑制基因
英文標題：3′ UTR shortening represses tumor-suppressor genes in trans by disrupting ceRNA crosstalk
客戶單位：德克薩斯大學醫學分院生物化學與分子生物學系
發表期刊：Nature Genetics
影響因子：27.125
2014年，聯川生物合作客戶休斯敦德克薩斯大學醫學院Eric J. Wagner博士，Ann-Bin Shyu博士，和貝勒醫學院李蔚博士共同領導的一項臨床前研究，找到一種蛋白可用于抑制或加速小鼠腦瘤的生長，相關研究成果發表在《Nature》上，其中RNA-seq由聯川生物承擔完成。近日，還是同一批作者，其ceRNA研究成果榮登《Nature Genetics》，文章利用在2014年《Nature》文章中的RNA-seq數據及其它研究分析發現，3'UTR縮短在抑制反式抑癌基因中的主要作用是通過破壞ceRNA crosstalk而不是誘導順式原癌基因。
在《Nature》一文中，研究人員采用了包括RNA干擾，轉錄組測序，新數據算法（DaPars），動物活體實驗等多種技術，鑒定出CFIm25在控制可變多聚腺苷酸化（APA）中發揮關鍵作用，在CFIm25表達下降的膠質母細胞瘤中鑒定出一組CFIm25調控的具有縮短的3′ UTRs的APA基因。進一步活體實驗發現，在膠質母細胞瘤細胞中CFIm25表達下調會促進致瘤性并增加腫瘤大小，而CFIm25過表達則會降低致瘤性并抑制腫瘤生長，進而找到了CFIm25與膠質母細胞瘤致瘤性的關聯（詳情請戳：祝賀聯川生物客戶在《自然》發表重要研究成果）。
在《Nature Genetics》一文中作者繼續探討了與3′ UTRs（3'US）縮短相關的調控途徑，并發現3'UTR縮短通過破壞ceRNA crosstalk抑制抑癌基因。具體內容詳述如下：
摘要 通過可變多聚腺苷酸化（APA），3'US發生在細胞增殖和轉化期間。本研究報道了NUDT21介導的3'US促進膠質母細胞瘤的生長，進一步強調了其對腫瘤發生的重要性。一個普遍的假設是它通過逃避miRNA介導的抑制順式誘導原癌基因表達。實際上，已經證明幾種已被充分表征的致癌基因如CCND1利用3'US來增加其蛋白質水平，但主要是在細胞系中。
本研究報道了轉錄物中豐富的3'US，這些轉錄物被預測為腫瘤抑制基因的競爭性內源性RNA，即ceRNA。基于模型的3'US反式效應分析（MAT3UTR）揭示了改變ceRNA表達的重要作用。MAT3UTR預測3'US的許多反式靶標，包括一個關鍵的抑癌基因PTEN和9個3'US基因參與ceRNA crosstalk，包括EPS15和NFIA。敲除一種主要的3'US調節因子——NUDT21，其以miRNA依賴性方式反式抑制抑癌基因如PHF6和LARP1。
雖然已簡要提出可以根據3'US分析ceRNA crosstalk，但對97個乳腺癌RNA-Seq數據的MAT3UTR分析以及功能驗證表明3'US在反式抑制抑癌基因中具有廣泛的調控作用。 雖然反式效應進一步強調了APA在腫瘤進展中的重要性，但它也提供了額外的基因調控層，并強調需要進一步研究可能擾亂ceRNA crosstalk的其他潛在機制，如RNA編輯和與RNA結合蛋白的競爭。
總之，分析結果表明3'US在抑制反式抑癌基因中的主要作用是通過破壞ceRNA crosstalk而不是誘導順式原癌基因。
圖 文章部分圖表展示
文章就介紹到這里了，是不是很膩害！2014年發了《Nature》后，時隔4年又發了《Nature Genetics》，真真是一個高質量、高產的課題組。
不過說到這里，小編也總結出一個規律，4年前李蔚博士團隊抓住了miRNA這個熱點，4年后他們又抓住了ceRNA這個熱點，熱點抓得好，發文沒煩惱~
SO~2018年的國自然熱點你Get了嗎？
圖 國自然熱點項目數量分析