01 什么是代謝相關(guān)脂肪肝？
近些年來(lái)，代謝相關(guān)脂肪肝（MAFLD）已經(jīng)悄然成為全球最普遍的慢性肝病之一，其全球蔓延的嚴(yán)峻程度恐怕超乎了大多數(shù)人的想象。
MAFLD的前身是“非酒精性脂肪肝（NAFLD）”，隨著對(duì)它本質(zhì)認(rèn)識(shí)——即與全身性代謝紊亂息息相關(guān)的不斷研究深化，在2020年，國(guó)際醫(yī)學(xué)界正式為其更名為代謝相關(guān)脂肪肝（MAFLD）。它不僅意味著肝臟內(nèi)堆積了過(guò)多的脂肪（脂肪變性），更是肥胖、Ⅱ型糖尿病、血脂異常、高血壓等代謝綜合征在肝臟的集中體現(xiàn)。因此，MAFLD并非是一項(xiàng)孤立的肝臟疾病，而是人體整體代謝失衡所投射在肝臟上的臟器“晴雨表”。
如今，全球有接近一半的成年人深受MAFLD所引發(fā)的相關(guān)綜合癥結(jié)的困擾，且這一數(shù)字仍在持續(xù)攀升當(dāng)中。更有專家預(yù)測(cè)，到2030年，它將成為肝纖維化和終末期肝病（如肝硬化）的首要誘因之一。
為何MAFLD會(huì)如此對(duì)現(xiàn)代人痛下殺手？恐怕正是因?yàn)橐恍┈F(xiàn)代生活方式所導(dǎo)致的能量代謝失衡成為了主要推手。高熱量飲食、久坐少動(dòng)......快節(jié)奏的生活方式所導(dǎo)致的代謝失衡打破了肝臟脂質(zhì)合成與分解的精密平衡，過(guò)量的游離脂肪酸涌入肝細(xì)胞并沉積。這不僅造成“脂毒性”，更觸發(fā)氧化應(yīng)激和慢性炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致肝組織損傷，步步滑向纖維化的深淵。
要從微觀層面探究MAFLD的形成機(jī)制，自噬的異常是其中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。自噬是細(xì)胞清除受損成分、回收能量的基本機(jī)制。在肝臟中，它通過(guò)“脂噬”過(guò)程專門(mén)清除多余脂滴，維持肝細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)平衡。然而，在MAFLD狀態(tài)下，自噬功能低下所導(dǎo)致的脂毒性物質(zhì)堆積會(huì)進(jìn)一步加劇內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙，從而形成惡性循環(huán)。有研究表明，MAFLD患者肝臟中的關(guān)鍵自噬蛋白（如LC3、Beclin1）表達(dá)顯著減少。而恢復(fù)自噬活性，則被證實(shí)能有效減輕肝脂肪變性。因此，調(diào)控自噬功能現(xiàn)已成為對(duì)抗MAFLD極具前景的新靶點(diǎn)。
我們可以再進(jìn)一步聚焦到分子層面，AMPK/SIRT1-TFEB信號(hào)軸扮演著核心調(diào)控者的角色。AMPK如同細(xì)胞的能量傳感器，在能量不足時(shí)被激活，調(diào)控包括脂代謝和自噬在內(nèi)的諸多過(guò)程。SIRT1則是重要的代謝調(diào)節(jié)因子，它能與AMPK協(xié)同工作，共同激活關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子——TFEB。TFEB堪稱自噬-溶酶體途徑的總開(kāi)關(guān)，直接調(diào)控Beclin1、LAMP1等自噬相關(guān)基因的表達(dá)。在MAFLD的病理環(huán)境下，AMPK和SIRT1的活性受到抑制，導(dǎo)致TFEB難以進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮功能，自噬過(guò)程受阻，最終加劇了肝臟的脂質(zhì)堆積。靶向激活A(yù)MPK/SIRT1-TFEB軸，自然成為改善MAFLD的重要策略。
機(jī)制雖然得以逐漸明晰，但關(guān)于MAFLD的現(xiàn)實(shí)臨床治療卻依然步履維艱。當(dāng)前，全球尚無(wú)任何一款藥物獲得FDA批準(zhǔn)專門(mén)用于治療MAFLD，一些降糖藥（如GLP-1受體激動(dòng)劑）或降脂藥（如他汀類）雖然常被應(yīng)用于這個(gè)方向，但這些方案或多或少似乎都存在著明顯局限：他汀雖能改善血脂，卻難以直接逆轉(zhuǎn)肝臟的脂肪變性；GLP-1受體激動(dòng)劑雖顯示出肝保護(hù)潛力，但其作用是否以及如何通過(guò)調(diào)控自噬實(shí)現(xiàn)，至今尚不明確。加之現(xiàn)有藥物普遍存在副作用或長(zhǎng)期療效不足的問(wèn)題，MAFLD患者的治療需求仍舊未能得到徹底的回應(yīng)。
正是在這樣的背景之下，傳統(tǒng)中藥的獨(dú)特價(jià)值日益受到國(guó)際關(guān)注。
中醫(yī)理論將MAFLD的核心病機(jī)精辟地概括為“氣虛為本，痰濕為標(biāo)，血瘀為變”，即元?dú)獠蛔銓?dǎo)致運(yùn)化功能失常，內(nèi)生痰濕，阻滯氣機(jī)，日久則形成瘀血，構(gòu)成“虛、痰、瘀”相互交織的復(fù)雜病理狀態(tài)。基于這一理論，由王琦院士創(chuàng)制的經(jīng)典復(fù)方“芪桂降脂方”，正是通過(guò)“益氣補(bǔ)陽(yáng)、化痰祛濕、活血化瘀”的協(xié)同作用，在臨床實(shí)踐中已被證實(shí)能有效降低血脂、改善肝臟脂肪變性的作用。
因此，系統(tǒng)性研究芪桂降脂方是如何通過(guò)調(diào)控AMPK/SIRT1-TFEB軸來(lái)恢復(fù)自噬功能，從而對(duì)抗MAFLD的潛在機(jī)制，不僅有望為這種全球性健康難題提供新的治療思路和理論支撐，更肩負(fù)著為中藥復(fù)方的現(xiàn)代化研究搭建一座連接“中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)知”、“明確臨床療效”與“現(xiàn)代分子作用機(jī)制”的橋梁。這不僅是科學(xué)探索的深入，更是推動(dòng)中醫(yī)藥寶庫(kù)惠及全球患者的關(guān)鍵一步。
02 芪桂降脂方如何激活細(xì)胞清潔系統(tǒng)對(duì)抗脂肪肝？
為了以現(xiàn)代科學(xué)揭開(kāi)芪桂降脂方的奧秘，今年初，來(lái)自北京中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)家中醫(yī)體質(zhì)與預(yù)防醫(yī)學(xué)研究所、山西中醫(yī)藥大學(xué)、北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院等數(shù)家科研院所組成的研究團(tuán)隊(duì)于Pharmacological Research發(fā)表了一篇名為AlphaFold-based AI docking reveals AMPK/SIRT1-TFEB pathway modulation by traditional Chinese medicine in metabolic-associated fatty liver disease的新研究。
研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一套嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嗑S度循證體系：
首先是斑馬魚(yú)實(shí)驗(yàn)，在高脂飲食誘導(dǎo)的斑馬魚(yú)模型中，幼魚(yú)迅速出現(xiàn)了血脂異常，總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）等指標(biāo)紛紛飆升，高密度脂蛋白（HDL-C）則驟降；當(dāng)給予高劑量芪桂降脂方干預(yù)后，這些異常血脂指標(biāo)均被顯著逆轉(zhuǎn)，效果甚至優(yōu)于常用藥阿托伐他汀（ATO）。與此同時(shí)，它甚至還在此基礎(chǔ)上同步改善了血管功能與炎癥狀態(tài)。
芪桂降脂方改善高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的斑馬魚(yú)和金黃地鼠脂質(zhì)蓄積
這一積極結(jié)果在金黃地鼠的哺乳動(dòng)物模型中得到強(qiáng)化。長(zhǎng)期高脂飲食使地鼠體重和肝重明顯增加，肝組織內(nèi)脂滴大量堆積，血清和肝臟中的TC、TG及肝損傷標(biāo)志物（ALT、AST）急劇升高。而芪桂降脂方就像是肝臟的清道夫，有效減少了肝內(nèi)脂滴沉積，顯著降低血脂和肝酶水平，恢復(fù)了肝功能。
再深入到細(xì)胞層面，研究團(tuán)隊(duì)在人肝細(xì)胞（HepG2）中模擬脂肪肝環(huán)境：用棕櫚酸（PA）和油酸（OA）混合刺激后，細(xì)胞內(nèi)脂滴泛濫，TC、TG、ALT、AST均升高。芪桂降脂方處理可高效清除這些脂滴，改善生化指標(biāo)，效果再超ATO，且細(xì)胞活性同樣不受影響。
芪桂降脂方通過(guò)TFEB-自溶酶體通路減少OA/PA誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞肝內(nèi)脂質(zhì)蓄積
至此，斑馬魚(yú)到哺乳動(dòng)物再到人類細(xì)胞，芪桂降脂方改善脂肪肝的效應(yīng)得到了現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的多維度循證功效的印證。
為何芪桂降脂方有如此強(qiáng)大的能力？研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)透射電鏡（TEM）、分子檢測(cè)等一系列科研手段試圖尋找答案。
芪桂降脂方促進(jìn)HFD喂養(yǎng)金黃地鼠的自溶酶體形成并上調(diào)AMPK/SIRT1/TFEB表達(dá)
在高脂誘導(dǎo)的斑馬魚(yú)、地鼠肝臟及脂變HepG2細(xì)胞中，負(fù)責(zé)降解細(xì)胞廢物的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)自噬體和自溶酶體數(shù)量極度稀少，仿佛清潔系統(tǒng)陷入停滯。而經(jīng)芪桂降脂方處理后，這些“清潔工具”數(shù)量顯著回升。自溶酶體越多，肝細(xì)胞內(nèi)脂滴就越少，兩者呈現(xiàn)明顯負(fù)相關(guān)。可以判斷，激活細(xì)胞自噬功能正是芪桂降脂方可以起效的核心之一。
分子檢測(cè)則進(jìn)一步描繪出自噬激活的全景圖，芪桂降脂方有效上調(diào)自噬啟動(dòng)開(kāi)關(guān)Beclin1、自噬體形成關(guān)鍵蛋白ATG3和自噬標(biāo)記物L(fēng)C3-II，下調(diào)堆積的p62蛋白，同時(shí)提升溶酶體功能蛋白LAMP1水平。這表明它并非局部調(diào)節(jié)，而是打通了自噬的完整鏈條，從啟動(dòng)、擴(kuò)展（自噬體形成）、到最終與溶酶體融合降解廢物。
到這里，新的問(wèn)題又來(lái)了：自噬激活是受誰(shuí)指揮的？其深入研究將目標(biāo)聚焦于一條名為 AMPK/SIRT1-TFEB 的信號(hào)通路。在芪桂降脂方處理的模型中，細(xì)胞能量感應(yīng)器AMPK的活性形式（p-AMPK）顯著升高；代謝調(diào)節(jié)樞紐SIRT1表達(dá)增加；自噬總控開(kāi)關(guān)TFEB更多地進(jìn)入細(xì)胞核。
最后的問(wèn)題是：復(fù)方中哪些成分在發(fā)揮作用？研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)SymMap數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出了199個(gè)共同靶點(diǎn)，其中AMPK（PRKAA2）和SIRT1處于核心樞紐位置；又利用AlphaFold3人工智能精確預(yù)測(cè)其高可信度蛋白結(jié)構(gòu)，為靶點(diǎn)可靠性提供了強(qiáng)而有力的支撐。
網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析和AlphaFold預(yù)測(cè)芪桂降脂方治療MAFLD的靶點(diǎn)
通過(guò)液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）鑒定出了復(fù)方中的24種主要成分。根據(jù)分子對(duì)接模擬顯示，柚皮苷、兒茶素等成分與AMPK結(jié)合能力最強(qiáng)。經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，正是這些成分可以直接激活A(yù)MPK，從而有效減少肝細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)堆積。
芪桂降脂方及其活性成分通過(guò)直接結(jié)合AMPK改善脂質(zhì)沉積
至此，芪桂降脂方對(duì)抗脂肪肝的完整機(jī)制得以清晰：其活性成分（如柚皮苷、兒茶素）就像是精準(zhǔn)的鑰匙，結(jié)合并激活細(xì)胞能量感受器AMPK，激活的AMPK提升SIRT1活性，AMPK/SIRT1合力促使自噬總控TFEB進(jìn)入細(xì)胞核，核內(nèi)TFEB啟動(dòng)自噬-溶酶體相關(guān)基因（如Beclin1, LAMP1）全面增強(qiáng)自噬活性，高效清除肝細(xì)胞內(nèi)堆積的脂滴，從而改善脂肪肝。
這一研究不僅僅首次系統(tǒng)闡明了芪桂降脂方通過(guò)AMPK/SIRT1-TFEB軸調(diào)控自噬治療MAFLD的分子機(jī)制，為其臨床應(yīng)用奠定科學(xué)基石，也為開(kāi)發(fā)新型脂肪肝靶向藥物提供了先導(dǎo)化合物和思路。有望通過(guò)持續(xù)深入解析復(fù)方多成分的協(xié)同效應(yīng)，在未來(lái)加速推動(dòng)這一古老智慧向現(xiàn)代療法的積極轉(zhuǎn)化，成為延續(xù)臟器健康希望的關(guān)鍵所在。環(huán)特生物也將不斷秉持著以循證功效理念為驅(qū)動(dòng)的多維生物技術(shù)應(yīng)用，讓傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)的淬煉下不斷發(fā)揚(yáng)光大。
參考文獻(xiàn)：
《AlphaFold-based AI docking reveals AMPK/SIRT1-TFEB pathway modulation by traditional Chinese medicine in metabolic-associated fatty liver disease. Pharmacological Research》