多肽藥物是一個龐大的家族，是比較有前景的發展方向之一。多肽藥物具有生物活性高，特異性強，副作用小的優點，2017年全球多肽藥物銷售總額達360億美元，是增長最快的藥物領域之一。近年來，隨著小分子化藥開發日趨于難，人們對多肽藥物的關注度也日漸提高。目前處在研發階段的多肽藥物成百上千，開發領域也延伸到各個適應癥，常見的領域有抗感染、抗腫瘤、生理調節、疼痛、心衰、骨質疏松、糖尿病、疫苗等等。然而大多數多肽藥物都具有直接口服無效、生物半衰期短、治療周期長的特點，因此以改善患者順應性為目的，對現有多肽藥物進行二次開發也是一件非常有意義的事。
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放眼國內多肽市場，很多企業擁有生產線，但因為產品初級，未賺到錢而抱怨多肽產業是雞肋。然而樣本醫院數據表明，2015年我國多肽藥物用藥金額近90億元，放大后的市場超過300億元，甚至接近400億元，2014年和2015年增長率分別為16.13%和6.82%。造成這一局面的原因是生產廠家眾多，產品初級，技術附加值低，很多產品的大部分市場都被跨國藥企占據。因此對現有的成品升級是一件非常有必要的事。目前國外對多肽藥物的改良的思路一是注射產品長效化，如制備多肽脂質體、多肽微球、聚乙二醇修飾、融合蛋白或皮下植入，二是繞過注射，口服給藥、透皮給藥和吸入給藥，本文在此拋磚引玉，供廣大朋友參考和借鑒。
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1 PLGA微球
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PLGA微球是最理想的緩釋注射劑載體，可實現長達數天至數月的持續釋放，PLGA微球也是多肽藥物二次開發的最佳手段之一，目前已經有多個產品上市，包括艾塞那肽微球、奧曲肽微球、帕瑞肽微球、亮丙瑞林微球和曲普瑞林微球，這些產品的市場效應已經不亞于新分子實體。筆者在此推薦Alkermers的Medisorb技術，其代表產品是納曲酮、利培酮和艾塞那肽。Medisorb是一種乳化法制備微球的技術，可根據包載藥物的不同，改變乳化工藝。Medisorb技術也是非常值得引進和仿制的技術，畢竟我國的多肽藥物市場龐大，一旦成功仿制或者技術引進，不僅可對多個多肽產品進行技術升級，還可以對一些精神病藥品，如利培酮、帕利哌酮、納曲酮等，進行升級。在此方面，北京博恩特和麗珠制藥嘗到了甜頭，2015年北京博恩特和麗珠的亮丙瑞林微球銷售額分別達2.6億和3.1億，綠葉后來跟上，有多個微球產品已經申報。?
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2 脂質體
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國外已經有米伐木肽（Mepact?）、谷胱甘肽脂質體問世，脂質體流感疫苗也已經開發成功(Inflexal? V，Switzerland 1997)，說明多肽藥物的脂質體開發道路能行通。筆者在此推薦Pacira的DepoFoam技術，根據Pacira官方的介紹，DepoFoam技術可載入多肽、蛋白和小分子藥物，實現1-30天的緩慢釋放藥物。盡管尚無使用DepoFoam技術的多肽藥物上市，但布比卡因脂質體的成功說明DepoFoam技術是非常有潛力的緩釋注射技術。一旦該技術被成功仿制或引進，不但可以用在多肽上，還可以用于諸多抗癌藥、止痛藥的研究與開發。?
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3 PEG修飾
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PEG修飾將PEG連接在蛋白質或多肽的表面上，不但可以增加藥物的親水性，而且可以減少腎臟對藥物的濾過作用，同時還能掩蓋酶位點，降低生物降解速率，以達到長循環的作用。PEG修飾技術在高分子領域已經使用多年，最典型的是PEG修飾干擾素、PEG修飾非格司亭、PEG修飾促紅細胞生成素等，PEG修飾多肽方面，上市的案例是輝瑞的Somavert和武田的OMONTYS ，經過PEG修飾后，Somavert的平均半衰期長達74-172小時。PEG修飾GLP-1類似物是國內廠家研發熱點之一，有多個廠家在此領域都有布局，典型產品是GLP-1類似物。當然任何事物都有兩面性，PEG修飾也有自身的缺點，那就是PEG會在體內蓄積，有潛在的不良反應風險。
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4 融合蛋白
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將高穩定性與高活性的蛋白分子與多肽類藥物融合，可以有效地提高多肽類藥物的穩定性和活性。例如，酵母表達的血清白蛋白-干擾素-α融合蛋白(HSA-IFN-α)在短尾猴體內的半衰期就比單獨的 IFN-α延長了大約 18 倍。目前上市的藥物中，最典型的是GSK的阿必魯肽和禮來的杜拉糖肽，二者都是一周一次的長效GLI-1類似物。此外，融合蛋白還可以與PEG修飾同步搭配，韓美的Efpeglenatide就是一個成功的案例，給藥周期長達1月1次，靠該產品，韓美與賽諾菲達成高達42億美元的合作協議。
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5 脂肪酸酰化 ?
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脂肪酸酰化是諾和諾德的主攻方向之一，GLP-1方面，利拉魯肽和索瑪魯肽都引入了脂肪鏈，引入脂肪鏈的目的主要是增加藥物的疏水性，掩蓋DPP-4酶結合位點，降低腎排泄，提高生物半衰期。諾和諾德不僅將這種思路用在GLP-1類似物上，其長效胰島素產品地特胰島素和德谷胰島素也是靠酰化引入脂肪鏈增加疏水性來實現緩釋的。
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6 高分子聚合物注射劑
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2002年美國FDA批準了Atrix Lab的亮丙瑞林長效制劑Eligard，該產品是使用ATRIGEL技術制備的緩釋混懸液，主要緩釋材料為PLGH，注射后在體內形成固體（黃勝炎，上海醫藥2005年2卷5期），隨后緩慢控制釋放藥物長達6個月。該產品美國由Tolmar Therap公司推廣，日本由安斯泰來推廣，2015年銷售額為1.62億美元。
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植入劑方面，最具代表性的藥物當屬阿斯利康的戈舍瑞林、Endo的組氨瑞林以及ALZA的亮丙瑞林和賽諾菲的布舍瑞林，戈舍瑞林是一種PLGA的植入棒，植入后最長可維持12周，而Endo的組氨瑞林的植入劑，使用的是體內相容的高分子控制釋藥庫，植入后可維持一年。相較PLGA微球，植入劑可以達到更長時間的持續釋放，但植入劑也存在自己的劣勢——有些產品需要定時取出。植入劑不僅是多肽藥物二次開發的一個重要方向，還是一種非常有潛力的長效載藥系統，其可以對一些小劑量、短半衰期，長治療周期的藥物進行制劑改良。2015年幾個植入劑的主力產品銷售總額已近30億美元，但是國內廠家布局較少，值得推薦。一旦植入技術被成功仿制或引進，不但可對多個多肽藥物技術升級，還可以對性激素類產品進行升級，如雌二醇、**。
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2015年5月，FDA批準了胰高血糖素吸入劑，為多肽藥物的吸入給藥指明了新的方向。其實很早前就有吸入多肽取得成功，最典型的是鮭魚降鈣素。呼吸道給藥不僅包括吸入給藥，還包括鼻腔給藥，呼吸道給藥系統的優勢在于無消化酶和胃酸破壞，無肝首過效應。相比注射給藥，鼻腔和吸入給藥可以提高患者的順應性，相比口服給藥，其起效更快、生物利用度更高，所以多肽藥物的呼吸道給藥也是一個值得關注的方向。
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有文獻報道透皮促進劑與離子導入技術聯合應用，可以有效提高某些藥物透皮吸收，特別是大分子多肽類。透皮給藥系統運載多肽藥物鮮有報道，BMS公司曾嘗試過艾塞那肽透皮貼的開發，但進行到1期臨床未見新的報道，此外在開發該項技術的公司還有TransPharma Medical，開發項目為ViaDor-GLP1 agonist，該項目尚處于phase 1b階段。因此該項技術對與國內公司而言，關注即可。
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實現多肽藥物的口服給藥是多肽藥物二次開發的終極目標。然而要實現多肽藥物的口服化還有諸多挑戰。多肽藥物易被胃酸和消化酶破壞，因此如何避免藥物在胃腸道的降解只是第一道坎；第二道坎為如何促進吸收的問題，一般大于500的分子，吸收就比較困難，而多肽藥物分子量大多都為數千；第三道坎是如何解決首過效應的問題。正因為以上諸多問題的存在，現有口服多肽藥物一般生物利用度較低，個體差異較大，存在安全隱患。當然，這些坎并非不可逾越，目前分子量在2000以內的產品已經上市，如利那洛肽，分子量三千多的產品，如索瑪魯肽已經做到三期臨床，國內上海某公司的口服GLP-1也已經向CFDA申請了IND。
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總而言之，我國對多肽藥物的接受度高于全球平均水平，市場是樂觀的。但國內的多肽藥物市場大部分被進口藥品“霸占”，即便是部分產品實現了國產化，也因產品比較“初級”而缺乏競爭力。原因在于大部分上市的多肽產品，須長期注射給藥，沒有人愿意天天“打針”，甚至每天多次地“打針”，所以長效制劑一上市，普通注射液就賣不動了，例如曲普瑞林、亮丙瑞林；當然也有部分產品因長效制劑太貴，沒有納入醫保，老百姓“死撐著”用普通注射劑，如奧曲肽(注射微球售價高達一萬元)，這樣的產品，長效制劑一旦降價，或者國內仿制成功，必定會納入醫保，短效制劑的“死亡”是不遠的事；還有些產品，如艾塞那肽，盡管微球尚未進入國內，國際銷售數據就已經說明了一切。因此，諸多多肽產品都二次開發的價值，對于有多肽產品的廠家可以考慮考慮，畢竟多肽產品研發難度較大，在別人還在搞合成研究時，咱已經有批件生產了，但我們也需要珍惜自己的產品，如不升級，結果只有一個，那就是淘汰。對于大部分多肽藥物的二次開發，PLGA微球是目前的首選，目前國內已有多個廠家獲了得技術突破。即便我們沒有實力突破，則可以從第三方引進，引進成本并不見得比自主開發要高多少。制劑創新是平臺創新，可以在多個產品上獲益，以“照葫蘆畫瓢”形式對具有升級潛力的產品進行一一升級，在此方面，有綠葉的微球研發管線可供參考。
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在競爭日趨激烈的時代大潮流下，我們已迷失了自己，跟著別人做“搶仿”、跟著別人做一致性評價、甚至跟著別人做“中國式的“NME”開發，在各式各樣的跟隨中，我們逐漸忘記了自己的特色，模糊了自己的優勢，到頭來，國家藥政一變，大家都哭笑不得。其實在這種環境下，充分發揮我們的現有的優勢，“劍走偏鋒“才是我們中小型企業的制勝之道。從正大天晴對甘草酸制劑的升級，到強生對利培酮的升級，到諾華對哌甲酯和雙氯芬酸的升級或許我們能看到，對現有產品的制劑升級是一件非常有意義，也是非常有價值的事。對于某些有潛力品種，我們又何必糾結于一致性評價的條條框框，直接產品升級做獨家品種豈不是更能占領市場？
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附表一、?可考慮進行二次開發的多肽藥物
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