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北京時(shí)間3月4日凌晨, 國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》以Research Article形式在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所蘇冰教授課題組的研究工作“MAP3K2-regulated intestinal stromal cells define a distinct stem cell niche”。該研究首次發(fā)現(xiàn)腸道干細(xì)胞底部存在一類被稱為MRISC（MAP3K2-regulated intestinal stromal cells）的新型腸道間質(zhì)細(xì)胞，系統(tǒng)揭示了MRISC細(xì)胞在腸道炎癥和損傷過程中通過特異調(diào)控腸道干細(xì)胞微環(huán)境的Rspo1-WNT信號(hào)參與腸道上皮組織損傷修復(fù)的作用和機(jī)理，為腸道修復(fù)和再生及疾病臨床治療研究提供了新思路。3月16日上午，Cell Signaling Technology（CST）團(tuán)隊(duì)代表有幸獲邀前往上海市免疫學(xué)研究所，采訪文章通訊作者蘇冰教授以及兩位第一作者伍寧波博士和孫宏翔博士，探索這項(xiàng)意義重大的研究工作背后的故事。

CST團(tuán)隊(duì)代表與蘇冰教授作者團(tuán)隊(duì)合影留念。右一，右二為共同第一作者孫宏翔博士，伍寧波博士，左三為通訊作者蘇冰教授

蘇冰教授在美國工作期間長期從事免疫調(diào)控和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究（MAPK級(jí)聯(lián)和mTOR信號(hào)通路）以及血管生成機(jī)制及相關(guān)疾病研究。盡管已經(jīng)在美國耶魯大學(xué)獲得終身教職多年，蘇教授于2012年決定回國加入上海市免疫學(xué)研究所。在考慮研究方向時(shí)，因?yàn)槟c道微環(huán)境同多種腸道疾病息息相關(guān)，腸道同時(shí)也是一個(gè)非常好的研究免疫的系統(tǒng)。然而許多問題尚不明朗，2012年國家也正在啟動(dòng)區(qū)域免疫計(jì)劃，所以決定聚焦腸道免疫以及腸道穩(wěn)態(tài)開展研究工作。在談到這次發(fā)表的研究成果的起源時(shí)，伍寧波博士指出，在課題開展初期搭建腸炎疾病模型時(shí)，觀察到使用的Map3k2基因敲除小鼠在DSS誘導(dǎo)的模型中發(fā)病比野生型嚴(yán)重的表型。為了尋找造成該表型的細(xì)胞群，團(tuán)隊(duì)成員通過小鼠骨髓移植，干細(xì)胞標(biāo)記小鼠，腸道類器官培養(yǎng)，單細(xì)胞測序等實(shí)驗(yàn)方法，通過了漫長的探索才得以發(fā)現(xiàn)大量與腸道間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)相關(guān)基因發(fā)生了變化，才有了該課題后續(xù)的工作，并且最終分離出了MRISC細(xì)胞。

這篇重磅論文一路行云流水，結(jié)合單細(xì)胞測序、ATAC測序、報(bào)告基因小鼠等技術(shù)，揭示了MRISC細(xì)胞對(duì)于調(diào)節(jié)腸道干細(xì)胞微環(huán)境的獨(dú)特作用，同時(shí)證明了MAPK/WNT 聯(lián)合調(diào)控的分子機(jī)制。

然而在采訪當(dāng)中，蘇冰教授同我們透露，在這最終發(fā)表的工作背后，其實(shí)飽含艱辛。除了需要克服實(shí)驗(yàn)室建立初期的實(shí)驗(yàn)條件限制，最大的困難來自于在分子機(jī)制上尋找MAPK通路同 WNT 的關(guān)聯(lián)。關(guān)鍵的突破點(diǎn)之一來自腸道組織RNA-seq結(jié)果提示 Map3k2 基因敲除小鼠中同WNT相關(guān)的信號(hào)均發(fā)生變化，幫助團(tuán)隊(duì)成員聚焦到腸道間質(zhì)細(xì)胞這一群體以及關(guān)注到WNT信號(hào)通路。然而通過進(jìn)一步分析測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)WNT信號(hào)相關(guān)的受體、配體以及下游信號(hào)分子表達(dá)均發(fā)生下降，從而提示團(tuán)隊(duì)成員追溯更上游的調(diào)控分子，并發(fā)現(xiàn)Rspo1與Wnt2b表達(dá)發(fā)生明顯改變，通過進(jìn)一步的體外腸道類器官培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)排除了Wnt2b，團(tuán)隊(duì)成員才得以鎖定Rspo1。另外一個(gè)突破點(diǎn)來自于團(tuán)隊(duì)成員通過顯微成像技術(shù)確定了Rspo1信號(hào)的定位位于腸道干細(xì)胞附近，同時(shí)確定腸道間質(zhì)細(xì)胞是負(fù)責(zé)在DSS誘導(dǎo)炎癥損傷信號(hào)上調(diào)R-spondin1表達(dá)的關(guān)鍵細(xì)胞，進(jìn)而才得以進(jìn)一步分離出這一群帶有CD90+CD81+CD34+CD138-特征的MRISC細(xì)胞。蘇冰教授同時(shí)強(qiáng)調(diào)，回顧這長達(dá)8年的研究工作，非常重要的經(jīng)驗(yàn)是要堅(jiān)持不懈，用實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證假設(shè)，不斷學(xué)習(xí)并且堅(jiān)持交流合作。

為了獲得理想的免疫熒光結(jié)果，實(shí)驗(yàn)室趙曉赟同學(xué)多年鉆研學(xué)習(xí)顯微成像技術(shù)，才最終獲得高分辨的染色結(jié)果并得以區(qū)分淋巴管細(xì)胞和MRISC細(xì)胞中CD90信號(hào)的定位，避免實(shí)驗(yàn)結(jié)果誤判；團(tuán)隊(duì)成員通過分析不同腸道間質(zhì)細(xì)胞的ATAC-Seq數(shù)據(jù)，揭示MRISC有著與其他間質(zhì)細(xì)胞非常不同的表觀遺傳調(diào)控特征并發(fā)現(xiàn)MRISC的核心轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子KLF2直接受MAP3K2信號(hào)調(diào)控。后續(xù)的體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了“ROS-MAP3K2-ERK5-KLF2”這一全新的誘導(dǎo)R-spondin1產(chǎn)生的分子通路，在這一過程中，伍寧波博士曾經(jīng)一度嘗試了多達(dá)30種不同的細(xì)胞因子以及組合；在談到本研究中表觀遺傳學(xué)相關(guān)的工作時(shí)，蘇冰教授分享到，他的課題組在表觀遺傳學(xué)研究方面并無經(jīng)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)成員包括他本人在內(nèi)都是從零開始學(xué)習(xí)，克服重重困難，在世界各地合作伙伴的幫助指導(dǎo)下，邊做邊學(xué)，最終獲得了高質(zhì)量的結(jié)果。

在談到這項(xiàng)工作的意義時(shí)，蘇冰教授興奮地表示，MRISC細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)以及其他腸道間質(zhì)細(xì)胞的鑒定，讓我們意識(shí)到間質(zhì)細(xì)胞可能就像CD4+T淋巴細(xì)胞一樣包含多個(gè)功能各異的細(xì)胞亞群，這些CD4+T細(xì)胞亞群的發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了T細(xì)胞領(lǐng)域近四十年的深入研究。因此，MRISC以及其它主要間質(zhì)細(xì)胞亞群的鑒定，必將極大推動(dòng)間質(zhì)細(xì)胞在免疫、神經(jīng)、腫瘤等生命科學(xué)重要過程中功能的闡釋。

談到課題組接下來的研究方向，孫宏翔博士指出，首先，他們將繼續(xù)深入研究MRISC這一新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞群，通過單細(xì)胞測序技術(shù)以及表觀遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)進(jìn)一步揭示MRISC相比于其他間質(zhì)細(xì)胞的區(qū)別以及KLF2轉(zhuǎn)錄因子對(duì)于確定MRISC細(xì)胞譜系的作用。同時(shí)，通過同人腸道單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)的比較分析，團(tuán)隊(duì)也找到了與小鼠MRISC對(duì)應(yīng)的人的MRISC細(xì)胞，并猜測其同樣可能參與調(diào)控腸道炎癥。因此，團(tuán)隊(duì)將同合作單位積極展開臨床轉(zhuǎn)化研究。此外，考慮到MRISC細(xì)胞獨(dú)特的空間定位和與之相關(guān)聯(lián)的獨(dú)特的信號(hào)通路，課題組未來也將計(jì)劃結(jié)合空間蛋白質(zhì)組學(xué)鑒定這群細(xì)胞在小鼠、人和患者體內(nèi)的特殊定位。

蘇冰教授最后說，生物學(xué)領(lǐng)域發(fā)展日新月異，重要研究成果的發(fā)現(xiàn)離不開高質(zhì)量的抗體試劑，他在科研生涯中長期使用CST抗體，對(duì)CST提供的高質(zhì)量產(chǎn)品充滿信心，深表贊賞，也希望未來能夠進(jìn)一步同CST保持多方位的合作。目前蘇冰教授團(tuán)隊(duì)正基于此項(xiàng)研究建立的系統(tǒng)和方法開展進(jìn)一步的分子機(jī)制、免疫調(diào)控以及臨床轉(zhuǎn)化研究，博士后加盟或洽談?wù)n題合作，請(qǐng)郵件聯(lián)系：bingsu@sjtu.edu.cn