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VEGF家族蛋白

血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）是新血管形成的關鍵因素。VEGF 能誘導已有血管的再生（血管再生）或新血管的生長（血管發生），因此是胚胎發育、血管修復的關鍵。VEGF 還能被實體瘤所用，促進實體瘤的生長。VEGF在腫瘤發生和進展中的重要性使其成為癌癥治療的重要靶點。研究表明，VEGF基因中的單核苷酸多態性（SNP）是主要實體瘤的預測和預后標志物，包括乳腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌和前列腺癌。VEGF家族蛋白包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、PIGF和EG-VEGF。VEGF-A 是迄今最有效的血管生長誘導因子，而 VEGF-E 則更有針對性地誘導血管生成的局部病變。

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VEGF家族蛋白受體

VEGF調節腫瘤的血管生成，主要通過和其受體（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）結合，從而激活細胞內信號通路；VEGFR和VEGF蛋白結合后，其胞內信號轉導區的酪氨酸隨即發生磷酸化，從而激活細胞內信號通路，最終導致血管內皮細胞的生長、增殖和成熟，新生血管的生成。

圖1.VEGF家族不同成員與不同類型的VEGF受體結合[1]

VEGF 家族的生物活性通過與兩類受體結合而介導：具有酪氨酸激酶活性的受體和不具有酪氨酸激酶活性的受體。第一類受體由三種結構相關的受體組成，其特征是胞外區存在七個免疫球蛋白樣結構域、一個跨膜區和一個被激酶插入結構域打斷的胞內共識酪氨酸激酶序列。另一方面，不具有激酶活性的受體是神經纖毛蛋白-1 (NRP-1) 和神經纖毛蛋白-2 (NRP-2)，它們也是信號蛋白的受體。

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酪氨酸激酶受體

酪氨酸激酶受體(VEGF Receptors, VEGFRs)分為VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。它們以二聚體的形式發揮功能。當VEGF與酪氨酸激酶受體結合后，胞內激酶區構象改變，產生激酶活性催化底物蛋白磷酸化，最終通過信號傳導分子的級聯反應產生一系列生物效應。VEGF與VEGFR-1結合的強度是與VEGFR-2結合的強度的10倍，但R1活性較弱，且被認為具有負向調控VEGFR-2的功能，因此VEGFR-2是主要產生生理效應的受體。VEGFR-1和VEGFR-2主要分布在腫瘤血管內皮表面，調節腫瘤血管的生成，也會在巨噬細胞和腫瘤細胞中過表達；VEGFR-3主要分布在淋巴內皮表面，調節腫瘤淋巴管的生成。另外，VEGFR家族，除了和VEGF蛋白結合外也可以和其他蛋白結合，例如：神經素、整聯蛋白、鈣黏蛋白等。

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神經纖毛蛋白受體

神經纖毛蛋白受體(Neuropilins, NRPs)分為NRP-1和NRP-2。NRPs是單次跨膜糖蛋白，含3 個胞外結構域，結構域B是VEGF 結合區，結構域A能促進結構域B與VEGF 的結合。結構域C與VEGFR-2 結合，形成異源多聚體。NRPs 無絡氨酸激酶活性，主要輔助VEGF與VEGFR-2結合。NRP-1 主要參與動脈內皮功能的調節， 而NRP-2 主要參與靜脈和淋巴管內皮功能的調節。

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VEGF家族蛋白功能

VEGFs是一種高度特異性的促血管內皮細胞生長因子，在血管發生、維持及生成中發揮重要生理功能，具有誘導內皮細胞存活、增殖、遷移，血管增生和增加血管通透性等重要作用。

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VEGF不同亞型的功能

 VEGF-A 可分為VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF110、VEGF183、VEGF189和VEGF209等。目前，VEGF-A 是迄今最有效的血管生長誘導因子。VEGF165和VEGF121可以在大部分組織表達，而VEGF206在正常組織中幾乎不表達。VEGF-A 是一種糖基化絲裂原，專門作用于內皮細胞，具有多種作用，包括介導血管通透性增加、誘導血管生成、血管生成和內皮細胞生長、促進細胞遷移和抑制細胞凋亡。VEGF-A 通過與細胞表面受體 VEGFR1 和 VEGFR2結合，介導新血管從現有血管中生長（血管生成）。這兩種受體通過不同的途徑起作用，促進內皮細胞增殖和遷移，以及管狀結構的形成。 

VEGF-B在大多數組織中表達，尤其是在心臟、骨骼肌和胰腺中。VEGF-B與 VEGF 受體 1 (VEGF R1) 結合，但不與VEGF R2 或VEGF R3 結合。在內皮細胞上，VEGF-B 與 VEGF R1 的連接已被證實可調節尿激酶型纖溶酶原激活劑和纖溶酶原激活劑抑制劑 1 的表達和活性。VEGF-B蛋白水解加工形式也與神經纖溶酶-1 (NP-1) 結合，NP-1 是參與神經元引導的配體。除 VEGF-B 外，NP-1 已被證實可與 PLGF-2、VEGF165和VEGF R1結合。VEGF-B在幾種類型的神經元中發揮重要作用。它對于保護中風期間的視網膜和大腦皮層神經元以及肌萎縮側索硬化等運動神經元疾病期間的運動神經元非常重要。

VEGF-C 的主要功能是淋巴管生成，它主要通過其受體 VEGFR-3 作用于淋巴管內皮細胞，促進其存活、生長和遷移，是各種模型中淋巴管的特異性生長因子。VEGF-C 還通過與 VEGF R2 相互作用誘導生理性和腫瘤內新血管生成和血管萌發。

VEGF-D 是 VEGF/PDGF 家族的分泌性糖蛋白。VEGF 在發育和腫瘤生長過程中調節血管生成和淋巴管生成，其特征是八個保守的半胱氨酸殘基形成胱氨酸結結構。VEGF-C 和 VEGF-D 的氨基酸 (aa) 序列同一性為 23%。小鼠和人 VEGF-D 是 VEGFR3的配體，它們在物種間活躍，并且在加工時表現出增強的親和力。蛋白經過加工后的人VEGF-D 也是 VEGF R2 的配體。VEGF R3 在淋巴管內皮細胞中強烈表達，對調節淋巴管內皮細胞的生長和分化至關重要。VEGF-C和VEGF-D兩者都促進腫瘤淋巴管生成。與它們在 VEGF 受體上的活性一致，VEGF-C 和 VEGF-D 與神經纖毛蛋白的結合有助于淋巴管生成中的VEGF R3 信號傳導。已證實 VEGF-D 在幾種人類癌癥的腫瘤組織和患者血清樣本中均過度表達。

PGF （PLacental growth factor，胎盤生長因子），PlGF 通過 VEGF R1/Flt-1 而不是 VEGF R2/Flk-1/KDR 結合并發出信號，而 VEGF 與 VEGF R1/Flt-1 結合，但僅通過血管生成受體 VEGF R2 發出信號。因此，PlGF 和 VEGF競爭與VEGF R1 結合，高PlGF可阻止VEGF/VEGF R1 結合并促進 VEGF/VEGF R2 介導的血管生成。然而，PlGF（尤其是 PlGF-1）和某些形式的 VEGF 可形成二聚體，從而降低 VEGF 對 VEGF R2 的血管生成作用。PlGF 誘導單核細胞活化、遷移以及炎性細胞因子和VEGF的產生。這些活動促進傷口、骨折和心臟修復，但也導致活動性鐮狀細胞病和動脈粥樣硬化中的炎癥 。PGF在滋養層細胞的生長和分化中發揮作用。滋養層細胞，特別是絨毛外滋養層細胞，負責侵入母體動脈。胎盤血管的正常發育對胚胎的正常發育至關重要。在正常生理條件下，PGF 也在心臟、肺、甲狀腺和骨骼肌等其他器官中以低水平表達。

EG-VEGF，內分泌腺衍生的血管內皮生長因子，也稱為促動力蛋白 1 (PK1)，是促動力蛋白家族的成員，該家族分泌蛋白具有共同的結構基序，包含十個保守的半胱氨酸殘基，可形成五對二硫鍵。EG-VEGF 已被證實能有效刺激胃腸道平滑肌收縮。此外，EG-VEGF 是一種組織特異性血管生成因子，在特定細胞上表現出與VEGF 相似的生物活性。EG-VEGF誘導培養的內分泌腺衍生毛細血管內皮細胞增殖和遷移。EG-VEGF 結合并激活兩種密切相關的G蛋白偶聯受體，即 EG-VEGF/PK1-R1 和 EG-VEGF/PK2-R2 。受體的激活會刺激磷酸肌醇周轉并激活 p44/p42 MAP 激酶信號通路。

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VEGF不同亞型的表達部位

表1.VEGF不同亞型表達部位

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VEGF在疾病中的作用

VEGF與癌癥

目前，對于VEGF促進腫瘤血管生成的作用及其與人類癌癥發病機制的關系已經有較為明確的研究成果。

大多數惡性腫瘤中都能觀察到VEGF及其mRNA高表達，特別在腫瘤組織血管增生豐富的部位，腫瘤細胞和周圍基質分泌的VEGF會刺激內皮細胞的增殖和存活，導致新血管的形成，新血管可能結構異常和滲漏，并與侵襲性、血管密度、轉移、復發和預后相關。因此靶向VEGF是癌癥治療的的一種潛在方式；

VEGF也是一種廣譜性腫瘤標志物，幾乎可以涵蓋所有腫瘤，即使是白血病等非實體腫瘤，因為涉及骨髓造血機制，疾病本身促進VEGF的產生，其VEGF濃度變化對臨床診斷有參考價值。這是其他腫瘤標志物所不能的。VEGF在腫瘤細胞團向實體腫瘤轉化過程中開始大量產生，此時多為腫瘤Tis期、T1期，是腫瘤篩查的最佳時期，并可通過現有的臨床手段予以確診。而其他腫瘤標記物多在腫瘤Ⅲ期、Ⅳ期產生，對早期篩查意義不大。

VEGF與眼科疾病

臨床上有很多新生血管性眼病都是因為眼內VEGF過表達使得新生血管生長，繼而發生大量出血、纖維增殖、牽拉性視網膜脫離、新生血管性青光眼等嚴重并發癥。競爭性抑制VEGF-R2，能夠有效抑制血管生成并促進已有新生血管消退，減輕血管滲漏引起的滲出、水腫和炎性反應，從而減緩眼底新生血管的進展。在眼科，使用抑制VEGF藥物有助于阻斷病變新生血管的生長，從而治療眼科疾病。

此外，VEGF家族還與淋巴管生成、炎癥反應、造血作用以及神經保護作用等有關。

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如何正確選擇VEGF家族蛋白？

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重組人VEGF165與重組人VEGF121

Human VEGF165與Human VEGF121為表達最多的VEGF-A亞型。VEGF165是一種強效的促血管生成因子，能夠發揮刺激內皮細胞增殖、存活，促進血管生成，促進血管通透性增加等作用。VEGF121與VEGF165功能相似，不同之處在于VEGF121不與細胞表面硫酸肝素糖蛋白(HSPGs)結合，大部分以游離方式存在。且VEGF165有與NRP-1和NRP-2結合的能力，因而VEGF165還可發揮調節動脈生成、調節靜脈和淋巴管內皮細胞功能的作用。VEGF165和VEGF121均能刺激內皮細胞增殖，促進血管內皮細胞通透性增加。但VEGF165與受體結合后優先激活MEK、ERK通路誘導血管內皮細胞增殖，而VEGF121對血管通透性的作用遠比VEGF165更強。

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重組人VEGF-C與重組人VEGF-D的區別

VEGF-D與VEGF-C功能類似，在發育和腫瘤生長過程中均調節血管生成和淋巴管生成。VEGF-C和VEGF-D 的氨基酸 (aa) 序列同一性為 23%。雖然 VEGF-C 是胚胎淋巴發育過程中VEGF R3的關鍵配體，但 VEGF-D 在新生兒淋巴成熟和骨骼生長中最活躍。兩者都促進腫瘤淋巴管生成。它們在 VEGF 受體上的活性一致，VEGF-C 和 VEGF-D 與神經纖毛蛋白的結合有助于淋巴管生成中的VEGF R3 信號傳導，而與整合素 α 9 β 1 的結合則介導內皮細胞粘附和遷移。VEGF-C在腫瘤細胞中的過度表達會誘導腫瘤淋巴管增生，導致淋巴液流動增強和向區域淋巴結轉移。它還通過與VEGFR2相互作用誘導生理性和腫瘤內新血管生成和血管萌發。

表2.VEGF家族不同亞型蛋白的區別

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參考文獻

[1].Silvia Silva-Hucha,Angel M. Pastor,Sara Morcuende.Neuroprotective Effect of Vascular Endothelial Growth Factor on Motoneurons of the Oculomotor System.Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(2), 814.