GDC-1971——SHP2抑制劑引領癌癥治療新紀元
簡介
近年來，蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在介導RAS驅動的MAPK信號轉導過程中，已成為腫瘤學領域備受矚目的研究靶點。其治療方法不僅限于單藥使用，還能與KRAS抑制劑共同協作，展現出良好的治療潛力。研究者初步發現，某些類似藥物能夠與異構位點結合，進而使酶保持在封閉、非活性的狀態。特別值得一提的是，GDC-1971（原名RLY-1971）作為一種SHP2抑制劑，目前正在與KRAS G12C抑制劑divarasib（GDC-6036）聯合應用于臨床試驗中，共同對抗由KRAS G12C突變驅動的實體瘤，為腫瘤治療領域帶來了新的希望。
GDC-1971的合成
在藥物化學的優化歷程中，GDC-1971等化合物主要遵循兩條合成路徑。這兩條路徑均可采用相似的化學技術，針對核心結構、堿性胺和四氫萘啶區域進行調整，進而將多樣化的結構單元有效結合，從而實現化合物的優化與改良。
類似物的一般合成
從2,6-二氯吡嗪起始，可以通過對其進行石化處理，并使用甲酸乙酯進行淬滅反應，從而合成得到3,5-二氯吡嗪-2-甲醛。鑒于這種醛的化學性質較為不穩定，為了更有效地分離它，傾向于將其轉化為相應的亞硫酸氫鈉加合物形式。進一步地，當將此加合物與肼進行處理時，會生成一種加合物混合物。然而，在這過程中，相應的腙會發生分子內的環化反應，進而轉化為6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪。隨后，通過碘化過程，獲得了化合物44。為了得到所需的氯碘中間體45，接著采用二氫吡喃進行保護處理。
在堿性環境下，關鍵中間體1-(6-氯-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-1,2,3,4-四氫-1經過一系列反應，首先與四氫萘啶和Xantphos通過鈀催化偶聯作用，生成了5-萘啶。隨后，這個雜芳基氯在二甲基甲酰胺中與(R)-3H-螺[苯并呋喃-2,4′-哌啶]-3-胺的雙鹽酸鹽和二異丙基乙胺發生親核芳香取代反應，最終得到GDC-1971的四氫吡喃保護類似物。為了進一步處理，這個鹽可以用氫氧化鈉水溶液進行游離，隨后用2-甲基四氫呋喃進行萃取。這一系列步驟精細而關鍵，為GDC-1971的制備提供了重要的中間體。
芳基螺旋環胺構建塊的代表性合成
以下方案詳細描述了用于制備類似物的芳基螺環胺結構單元的合成過程。在這一過程中，首先利用埃爾曼助劑進行不對稱還原反應，隨后進行全局脫保護步驟，從而得到二胺鹽。這一產物可以直接應用于如IntA等化合物的親核芳香取代反應中，為后續的合成步驟提供了關鍵的原料。
GDC-1971中螺苯并呋喃哌啶環的合成
(R)-3H-螺[苯并呋喃-2,4′-哌啶]-3-胺，作為GDC-1971的關鍵堿性胺成分，其合成起始于2-氟苯甲醛。隨后，通過一系列轉化步驟，成功將其轉化為相應的1,3-二噻烷，為后續的合成反應奠定了堅實基礎。
GDC-1971的藥理研究
GDC-1971，即(R)-1′-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4′-哌啶]-3-胺，在生化及細胞環境中均展現出了對SHP2的顯著抑制效果。
GDC-1971的選擇參數：結構、理化和效價
為了更精準地預測GDC-1971在人體內的藥代動力學（PK）特性及有效劑量，在臨床前物種中進行了PK評估，并收集了臨床前物種及人體系統中的體外ADME數據，以提供全面的藥物代謝和動力學信息。
GDC-1971的多物種藥動學特征
GDC-1971的體外與體內藥效、藥代動力學（PK）以及非靶向活性數據均顯示，該藥物能夠在適宜的劑量范圍內，以可接受的安全系數有效抑制人體內的SHP2。目前，該化合物已順利進入進一步的安全性和IND使能研究階段，并有望最終進入臨床試驗。關于其后續的研究進展和臨床試驗結果，將在適當時機予以披露。
GDC-1971脫靶譜：(A)功能性hERG活性的劑量-反應曲線。(B)樹突圖顯示一組激酶受到抑制。(C) CYP抑制譜。
結語
綜上所述，GDC-1971在體外和體內臨床前階段所展現的特性，使其具備成為測試SHP2抑制作用的臨床試驗候選藥物的巨大潛力。依據本文詳述的合成路線，GDC-1971能夠利用批量制備的構建模塊實現大規模合成，為后續的臨床研究提供了堅實的基礎。
參考文獻
1. Alexander M. Taylor. et al. Identification of GDC-1971 (RLY-1971), a SHP2 Inhibitor Designed for the Treatment of Solid Tumors. J. Med. Chem. 2023, 66, 19, 13384-13399. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00483